四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、其药学 上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合 物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或 其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受体酪氨酸激酶家族 成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。
[0003] 间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌（NSCLC)中亦有高表达。ALCL是非霍奇金淋 巴瘤（NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同期 NHL的2%~7%。研宄发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑 中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白（比如：NPM-ALK)，从而具 有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成 为目前研宄的热点。
[0004] ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易 位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3'端编码胞 内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的 序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性 转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机 制。
[0005] 由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游 蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿 瘤的作用，具有显著的临床意义。目前已经有辉瑞公司的crizotinib成功上市，其针对 EML4-ALK突变的非小细胞肺癌具有良好的疗效，得到业界的广泛认可，并且随crizotinib 上市的还有专门的诊断试剂盒，在药物应用之前，先通过试剂盒测定患者是否存在ALK突 变，对于特定的患者，ALK抑制剂展示出了良好的抑制活性。
[0006] 但随之而可能产生的耐药问题已经成为ALK抑制剂研发的重要方向，目前有 Chugai、Ariad、Astellas、Novartis等公司在这个领域内进行研宄，比如Roche开发的 Alectinib，目前已经上市，结构式
【主权项】
1.通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化 物： 其中，
A。4和六3分别独立地选自C或N，且A。4和六3不同时为仏且六:选自N时，R1不存 在，当A2SN时，R2不存在，A3选自N时，R4不存在； R1选自氣、羟基、幾基、氣基、氛基、硝基、卤素原子、Ck烷基、Ck烷氧基、（Ck烷基）^ 氣基、C2_8條基、C2_8炔基或3~14兀环烷基； R4选自氣、羟基、幾基、氣基、氛基、硝基、卤素原子、Ck烷基、Ck烷氧基、（Ck烷基）^ 氣基、C2_8條基、C2_8炔基或3~14兀环烷基； R2选自下列基团： (1) 氣、氛基、氣基、硝基、卤素原子、Ck烷基、卤代c k烷基、c k烷基幾基、羟基c k烧 基、(^_6烷基横醜氣基、c k烷基氣基横醜基、（c k烷基）2氣基横醜基、c k烷基氣基c k烧 基横醜基、（(^_6烷基）2氣基c k烷基横醜基、c k烷氧基、卤代c k烷氧基、c k烷氧基c k 烷氧基、羟基(^_6烷氧基、c k烷基硫基、C 2_8條基、C 2_8炔基、羟基C 2_8條基、羟基C 2_8炔基、 (V6烷氧基C 2_8烯基、C H烷氧基C 2_8炔基、羧基C 2_8烯基或羧基C 2_8炔基， (2) -Q\ GXHq2， (4) -S02-Q1, (5) -C(0) -Q1, ⑶+仰丄兑 (7)?， (sX-qHq2， W-LiQ1， (10) -P-Q1- (CH2)m-Q2， L1代表C2_8亚烯基，L2代表C2_8亚炔基，m选自0~3的整数， Q1和Q2分别独立的代表任选被1~3个q1取代的6~14元芳基、5~15元杂芳基、 3~14元杂环基或3~14元环烷基，q1选自羟基、氨基、羧基、卤素原子、Cm烷基、Cm烷 氧基、卤代Ci_6烷基或卤代Ci_6烷氧基； R3选自-(CH2)n-Q3-(CH2)w-Q4，n选自0~2的整数，w选自0~2的整数， Q3和Q4分别独立地代表任选被1~3个q2取代的6~8元芳基、5~8元杂芳基、3~ 8元杂环基或3~8元环烷基，q2选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C:_6烷基、C:_6 烷氧基、(^_6烷基氣基、（Ci_6烷基）2氣基、卤代C^烷基、卤代C^烷氧基、C^烷氧基C^烧 基、C2_8條基或C2_8炔基； R12和R3分别独立地选自氣、C烷基、C烷氧基、羟基C烷基、卤素原子、C2_8烯基或 C2_8炔基， 或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3~14元杂环基或3~14元环 烷基； R45选自氣、氛基、羟基、氣基、C烷基、C烷氧基、卤素原子、3~14兀环烷基、C2_8稀 基或C2_8炔基，所述的C烷基、Ci_6烷氧基、3~14兀环烷基、C2_8烯基和C2_8炔基可独立 地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3~14元杂环基； M选自0、S、NH或N-R9,R9选自C^烷基、C^烷氧基、C2_8烯基或C2_8炔基，所述的C^ 烷基、Ci_6烷氧基、C2_8烯基和C2_8炔基可任选被C烷氧基取代； Y选自N或CH，且当Y为CH时，可以任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、硝基、卤 素原子、氛基、Cg烷基、Ci_6烷氧基、（C烷基）2氣基、3~14兀环烷基、C2_8烯基或C2_8块 基； X选自0、S或N-R1C1，R1C1选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、Ci_6烷基、Cg烷氧基、（Ci_6烷基）2氣基、3~14兀环烷基、C2_8烯基或C2_8炔基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化 物，其中通式（I)选自通式（II): 其中，
R1选自氣、羟基、駿基、氣基、氛基、硝基、卤素原子、Ci_6烷基、C烷氧基、（C烷基）2 氣基、C2_6烯基、C2_6炔基或3~8兀环烷基； R4分别独立地选自氣、羟基、駿基、氣基、氛基、硝基、卤素原子、Ci_6烷基、Ci_6烷氧基、 (Q-6烷基）2氣基、C2_6烯基、C2_6炔基或3~8兀环烷基； R2选自下列基团： (1) 氣、氛基、氣基、硝基、卤素原子、Ci_4烷基、卤代C烷基、C烷基幾基、羟基C焼 基、C^_4烷基横醜氣基、Ch烷基氣基横醜基、（C烷基）2氣基横醜基、C烷基氣基C焼 基横醜基、（Ch烷基）2氣基ch烷基横醜基、ch烷氧基、卤代ch烷氧基、ch烷氧基ch 烷氧基、羟基Ci_4烷氧基、C烷基硫基、C2_6烯基、C2_6炔基、羟基C2_6烯基、羟基C2_6炔基、 Ci_4烷氧基C2_6烯基、Ci_4烷氧基C2_6炔基、羧基C2_6烯基或羧基C2_6炔基， (2) -Q\ -SO^Q1, 2 (sj-o-cog^Q1， 3 -I^-Q1， 4 -L^-Q1- (CH2)m-Q2， 5 ⑶-L'-Q1， (9) -P-Q1- (CH2)m-Q2， L1代表C2_6亚烯基，L2代表C2_6亚炔基，m选自