径调控 异常有关的细胞和/或组织。在一个实施方案中，本发明方法中所靶向的细胞是癌细胞。例 如，癌细胞可选自乳癌细胞、结肠直肠癌细胞、肺癌细胞、乳头状癌细胞（例如甲状腺的）、 结肠癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、中枢神经系统癌细胞、骨源性肉瘤细 胞、肾癌细胞、肝细胞癌细胞、膀胱癌细胞、胃癌细胞、头和颈鳞状癌细胞、黑素瘤细胞和白 血病细胞。在一个实施方案中，本发明方法中所靶向的细胞是过度增殖的和/或过度增生 的细胞。在一个实施方案中，本发明方法中所靶向的细胞是发育异常的细胞。在另一实施 方案中，本发明方法中所靶向的细胞是转移的细胞。
[0080] 本发明的方法还可包括另外的处理步骤。例如，在一个实施方案中，该方法还包括 其中将靶细胞和/或组织（例如癌细胞）暴露于放射处理或化疗剂的步骤。
[0081] 如本文所述，c-met的活化作用是重要的生物学过程，它的调控异常导致许多病理 状态。因此，在本发明方法的一个实施方案中，所靶向的细胞（例如癌细胞）是其中c-met 的活化作用与相同组织起源的正常细胞相比增强的细胞。在一个实施方案中，本发明的方 法引起靶细胞的死亡。例如，与本发明拮抗剂的接触可导致细胞不能通过c-met途径发信 号，这导致细胞死亡。
[0082] c-met活化作用（及由此信号传导）的调控异常可源自许多细胞变化，包括例如 HGF(c-met的关联配体）和/或c-met自身的过表达。因此，在有些实施方案中，本发明的 方法包括靶向这样的细胞，其中与相同组织起源的正常细胞相比，由所述细胞（例如癌细 胞）表达的c-met或肝细胞生长因子或二者更丰富。表达c-met的细胞可受到来自多种来 源的HGF调控，即以自分泌或旁分泌的方式。例如，在本发明方法的一个实施方案中，使靶 细胞受到不同细胞所表达的肝细胞生长因子的接触/结合（例如通过旁分泌作用）。所述 不同细胞可以是相同或不同组织起源的。在一个实施方案中，使靶细胞受到靶细胞自身所 表达的HGF的接触/结合（例如通过自分泌作用/环）。C-met活化和/或信号传导也可 不依赖配体而发生。因此，在本发明方法的一个实施方案中，靶细胞中的c-met活化不依赖 配体而发生。
[0083] 本发明涉及下述各项。
[0084] 1.抗c-met抗体，其包含：
[0085] (a)至少一种选自下组的HVR序列：
[0086] (i)包含序列 A1-A17 的HVR-L1，其中 A1-A17 是KSSQSLLYTSSQKNYLA(SEQ ID ΝΟ:1)
[0087] (ii)包含序列 B1-B7 的 HVR-L2,其中 B1-B7 是 WASTRES(SEQ ID NO:2)
[0088] (iii)包含序列 C1-C9 的 HVR-L3,其中 C1-C9 是 QQYYAYPWT(SEQ ID NO:3)
[0089] (iv)包含序列 Dl-DlO 的 HVR-H1，其中 Dl-DlO 是 GYTFTSYWLH(SEQ ID N0:4)
[0090] (V)包含序列 E1-E18 的 HVR-H2,其中 E1-E18 是 GMIDPSNSDTRFNPNFKD(SEQ ID NO :5)
[0091] (vi)包含序列 Fl-Fll 的 HVR-H3,其中 Fl-Fll 是 XYGSYVSPLDY(SEQ ID N0:6)且 X不是R ;及
[0092] (b)至少一种变体HVR，其中所述变体HVR包含SEQ ID N0:l、2、3、4、5或6中所示 序列的至少一个残基的修饰。
[0093] 2.项1的抗体，其中所述变体HVR-H3中的Fl是T或S，F3是R或S，而F7是T。
[0094] 3.项1的抗体，其中所述抗体是人源化的。
[0095] 4.项1的抗体，其中至少一部分框架序列是人共有框架序列。
[0096] 5.项1的抗体，其中所述修饰是替代、插入或删除。
[0097] 6.项1的抗体，其中HVR-L2变体包含以下位置任意组合的1-5个（1、2、3、4或5 个）替代出1(]\1或1^)、82(?、1\6或5)、83(队6、1?或1')、84(1^或卩)、85(?、1、1^或6)、 B6 (A、D、T 或 V)、及 B7 (R、I、M 或 G)。
[0098] 7.项1的抗体，其中HVR-Hl变体包含以下位置任意组合的1-5个（1、2、3、4或5 个）替代：D3 (N、P、L、S、A、I)、D5 (I、S 或 Y)、D6 (G、D、T、K、R)、D7 (F、H、R、S、T 或 V)、及 D9 (M 或 V)。
[0099] 8.项1的抗体，其中HVR-H2变体包含以下位置任意组合的1-4个（1、2、3或4个） 替代：E7 (Y)、E9 (I)、ElO (I)、E14 (T 或 Q)、E15 (D、K、S、T 或 V)、E16 (L)、E17 (E、H、N 或 D)、 及 E18(Y、E 或 H)。
[0100] 9.项1的抗体，其中HVR-H3变体包含以下位置任意组合的1-5个（1、2、3、4或5 个）替代：Fl (T、S)、F3 (R、S、H、T、A、K)、F4 (G)、F6 (R、F、M、T、E、K、A、L、W)、F7 (L、I、T、R、 K、V)、F8 (S、A)、FlO (Y、N)、及 Fll (Q、S、H、F)。
[0101] 10.项I的抗体，其包含具有SEQ ID NO: I序列的HVR-Ll。
[0102] 11.项1的抗体，其包含具有SEQ ID NO:3序列的HVR-L3。
[0103] 12.项1的抗体，其中变体HVR-H3中的Fl是T。
[0104] 13.项1的抗体，其中变体HVR-H3中的F3是R或S。
[0105] 14.项1的抗体，其中变体HVR-H3中的F7是T。
[0106] 15.人源化抗c-met抗体，其中所述抗体对人c-met的单价亲和力与包含图7中所 示轻链和重链可变区序列（SEQ ID N0:9和10)的鼠抗体的单价亲和力基本上相同。
[0107] 16.人源化抗c-met抗体，其中所述抗体对人c-met的单价亲和力比包含图7中所 示轻链和重链可变区序列（SEQ ID N0:9和10)的鼠抗体的单价亲和力至少高3倍。
[0108] 17.项15或16的人源化抗体，其中所述鼠抗体是由以美国典型培养物保藏中心登 记号ATCC HB-11894(杂交瘤1A3. 3. 13)或HB-11895(杂交瘤OT5. 11.6)保藏的杂交瘤细 胞系生成的。
[0109] 18.项15-17任一项的抗体，其中结合亲和力以Kd值表示。
[0110] 19.项15-18任一项的抗体，其中结合亲和力通过Biacore或放射免疫测定法来测 量。
[0111] 20.项1的抗体，其包含人K亚型I共有框架序列。
[0112] 21.项1的抗体，其包含重链人亚型III共有框架序列。
[0113] 22.项21的抗体，其中框架序列包含第71、73和/或78位的替代。
[0114] 23.项22的抗体，其中所述替代是R71A、N73T和/或N78A。
[0115] 24.人源化抗c-met抗体，其中所述人源化抗体比包括嵌合抗c-met抗体的参照抗 体更好的抑制人肝细胞生长因子与其受体的结合，所述嵌合抗c-met抗体包含图7中所示 轻链和重链可变区序列（SEQ ID N0:9和10)。
[0116] 25.项24的抗体，其中所述人源化抗体抑制结合且IC50值小于所述嵌合抗体该数 值的一半。
[0117] 26.项25的抗体，其中IC50是跨越约0.0 lnM至1000 nM左右的抗体浓度范围测定 的。
[0118] 27.人源化抗C-met抗体，其中所述人源化抗体比包括嵌合抗C-met抗体的参照抗 体更好的抑制人肝细胞生长因子（HGF)受体的活化，所述嵌合抗c-met抗体包含图7中所 示轻链和重链可变区序列（SEQ ID N0:9和10)。
[0119] 28.项27的抗体，其中所述人源化抗体抑制受体活化且IC50值小于所述嵌合抗体 该数值的一半。
[0120] 29.项28的抗体，其中IC50是跨越约0.1 nM至约IOOnM的抗体浓度范围测定的。
[0121 ] 30.人源化抗C-met抗体，其中所述人源化抗体比包括嵌合抗C-met抗体的参照抗 体更好的抑制c-met依赖性细胞增殖，所述嵌合抗c-met抗体包含图7中所示轻链和重链 可变区序列（SEQ ID N0:9和10)。
[0122] 31.项30的抗体，其中所述人源化抗体抑制细胞增殖且IC50值小于所述嵌合抗体 该数值的一半。
[0123] 32.项31的抗体，其中IC50是跨越约0.0 lnM至约IOOnM的抗体浓度范围测定的。
[0124] 33.前述项的抗体，其中所述人源化抗体和嵌合抗体都是单价的。
[0125] 34.前述项的抗体，其中所述人源化抗体和嵌合抗体都包含与Fc区连接的单一 Fab 区。
[0126] 35.包含重链可变区的抗体，所述重链可变区包含图13中所示HVR1-HC、HVR2-HC 和 / 或 HVR3-HC 序列（SEQ ID NO: 191-193)。
[0127] 36.项35的抗体，其中所述可变区包含图13中所示FR1-HC、FR2-HC、FR3-HC和/ 或 FR4-HC 序列（SEQ ID NO: 187-190)。
[0128] 37.项35或36的抗体，其中所述抗体包含图13中所示CHl和/或Fc序列（SEQ ID N0:194 和 / 或 195)。
[0129] 38.包含轻链可变区的抗体，所述轻链可变区包含图13中所示HVR1-LC、HVR2-LC 和 / 或 HVR3-LC 序列（SEQ ID NO: 183-185)。
[0130] 39.项38的抗体，其中所述可变区包含图13中所示FR1-LC、FR2-LC、FR3-LC和/ 或 FR4-LC 序列（SEQ ID NO: 179-182)。
[0131] 40.项38或39的抗体，其中所述抗体包含图13中所示CLl序列（SEQ ID NO: 186)。
[0132] 41.包含项35-37任一项的重链可变区和项38-40任一项的轻链可变区的抗体。
[0133] 42.项41的抗体，其中所述抗体是单价的且包含Fc区。
[0134] 43.项42的抗体，其中Fc区包含第一和第二多肽，其中所述第一和第二多肽各自 包含相对于野生型人Fc的一个或多个突变。
[0135] 44.项43的抗体，其中所述第一多肽包含图13中所示Fc序列（SEQ ID NO: 195)， 而所述第二多肽包含图14中所示Fc序列（SEQ ID NO: 196)。
[0136] 45.抑制c-met激活的细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞或组织接触有效量 的前述项任一项的抗体。
[0137] 46.调节与HGF/c-met信号轴调控异常有关的疾病的方法，所述方法包括给受试 者施用有效量的前述项任一项的抗体。
[0138] 47.治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的前述项 任一项的抗体。
[0139] 48.项47的方法，其中所述癌症是肺癌、脑癌、肾癌、胃癌、结肠直肠癌和/或胰腺 癌。
[0140] 49.治疗受试者中增殖紊乱的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的前述项 任一项的抗体。
[0141] 50.项49的方法，其中所述增殖性紊乱是癌症。
[0142] 51.编码项1-44任一项的抗体的核酸。
[0143] 52.包含项51的核酸的宿主细胞。
[0144] 53.包含项1-44任一项的抗体的组合物。
[0145] 54.项53的组合物，其中所述组合物包含载体。
[0146] 附图简述
[0147] 图1描绘了以下轻链和重链可变区的序列比对：轻链人亚型I共有序列、重链人亚 型ΙΠ 共有序列、鼠5D5抗C-met抗体和5D5移植型"人源化"抗体。
[0148] 图2描绘了从具有各自随机化HVR的文库中选择的亲和成熟抗体的各种HVR序 列。
[0149] 图3描绘了从包括6个文库组合的文库集合中选择的亲和成熟抗体的HVR-H3序 列，所述6个文库组合涵盖所有6个HVR，其中各个文库在单一 HVR中随机化。
[0150] 图4描绘了所选抗c-met抗体的Biacore分析结果。
[0151] 图5A、5B和6A、6B描绘了用于实践本发明的例示性受体人共有框架序列，序列标 识符如下：
[0152] 重链可夺厌（VH)共有框架（图5A、B)
[0153] 人 VH 亚型 I 共有框架减去 Kabat CDR(SEQ ID NO: 19)
[0154] 人VH亚型I共有框架减去延伸的高变区（SEQ ID NO: 20-22)
[0155] 人 VH 亚型 II 共有框架减去 Kabat CDR(SEQ ID NO: 23)
[0156] 人VH亚型II共有框架减去延伸的高变区（SEQ ID NO: 24-26)
[0157] 人 VH 亚型 III 共有框架减去 Kabat CDR(SEQ ID NO: 27)
[0158] 人VH亚型III共有框架减去延伸的高变区（SEQ ID NO: 28-30)
[0159] 人 VH 受体框架减去 Kabat CDR(SEQ ID NO: 31)
[0160] 人VH受体框架减去延伸的高变区（SEQ ID NO:32-33)
[0161] 人 VH 受体 2 框架减去 Kabat CDR (SEQ ID NO: 34)
[0162] 人VH受体2框架减去延伸的高变区（SEQ ID NO:35-37)
[0163] 轻链可夺厌（VL)共有框架（图6A、B)
[0164] 人 VL κ 亚型 I 共有框架（SEQ ID NO: 38)
[0165] 人 VL κ 亚型 II 共有框架（SEQ ID NO: 39)
[0166]