7,8-二羟黄酮和7,8-取代的黄酮衍生物、组合物及其相关方法
【专利说明】7, 8-二羟黄酮和7, 8-取代的黄酮衍生物、组合物及其相关 方法
[0001] 致谢
[0002] 本发明得到了政府的支持，在由美国国立卫生研宄院授予的批准号R01DC010204 下进行。美国政府在本发明中享有某些权利。
[0003] 相关申请的交叉引用
[0004] 本申请要求了于2012年11月5日提交的美国临时申请号61/722, 339以及于2013 年7月12日提交的美国临时申请号61/845, 399的优先权，这两个申请均通过引用以其全 文结合在此。
[0005] 领域
[0006] 在某些实施例中，本披露涉及7, 8-二羟黄酮和7, 8-取代的黄酮衍生物，诸如通过 在此提供的化学式所描述的那些，涉及药用组合物及其相关方法。在某些实施例中，本披露 涉及通过向对其有需要的受试者给予有效量的包括在此所披露的化合物的药用组合物来 治疗或预防与BDNF和TrkB活性相关的疾病或病症的方法，这些疾病或病症诸如精神病学 障碍、抑郁症、创伤后应激障碍和自闭症谱系障碍、中风、瑞特综合征、帕金森氏病以及阿尔 茨海默氏病。在某些实施例中，所考虑的是，在此披露的7, 8-取代的黄酮衍生物是7, 8-二 羟黄酮的前药和类似物。
[0007] 背景
[0008] 神经营养蛋白是调节外周和中枢神经系统的发育和维持的生长因子。脑源性神 经营养因子（BDNF)是神经营养蛋白家族的一员，该家族包括神经生长因子（NGF)、NT-3和 NT-4/5。结合至其同源受体TrkB的BDNF通过酪氨酸残基的构象变化和自身磷酸化触发其 二聚化，从而导致三种重要信号通路-丝裂原活化蛋白（MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K) 和磷脂酶C-γ? (PLC-γ?)的活化。不同研宄已经显示出BDNF和TrkB与以下项病症之间 的联系，这些病症诸如抑郁症、精神分裂症、强迫症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、瑞特综 合征、和痴呆、以及神经性厌食症和神经性贪食症。参见德威维迪（Dwivedi)，《神经精神性 疾病与治疗》（Neutopsychiatric Disease and Treatment)，2〇〇9, 5 :433_49;修（Xiu)等 人，《神经精神药理学与生物精神病学进展》(Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry)，2009, 33 (8) :1508-12;马伊纳（Maina)等人，《情感障碍杂志》 (Journal of Affective Disorders)，2010，122(l_2) :174-8;祖卡托（Zuccato)等人，《自 然评论神经学》（Nature Reviews Neurology)，2009, 5 (6) :311-22;扎亚茨（Zajac)等人， 2010,《海马》（Hippocampus) 20 (5) :621-36;泽埃夫（Zeev)等人，《神经学》（Neurology)， 2009,72(14) :1242-7 ;阿兰西奥（Arancio)等人，2007,《神经生物学当前观点》（Current Opinion in Neurobiology)，17(3) :325-30;梅卡德尔（Mercader)等人，《神经精神生物 学》（Neuropsychobiology)，2007, 56 (4) :185-90;卡普兰（Kaplan)等人，《进食障碍国际 杂志》（International Journal of Eating Disorders)，200841(1) :22_8。BDNF 信号 传导的表观遗传增强复苏了衰老中的突触可塑性。参见曾（Zeng)等人，《神经科学杂志》 (J. Neuroscience)，2011，31 (49) : 17800-17810。7, 8-二羟基黄酮逆转了阿尔茨海默氏病 的小鼠模型中的记忆缺陷和BACEl升高。参见德维和奥诺（Devi&Ohno)，《神经精神药理学》 (Neuropsychopharmacology)2012, 37(2) ：434~44〇
[0009] 已经报道某些7, 8-二羟基黄酮衍生物促进神经发生并且展示有效的抗抑郁作 用。参见刘（Liu)等人，《药物化学杂志》(J Med Chem)，2010, 53 (23)，第8274-8286页。还 参见 W0/2010/011836、W0/2010/107866 和 W02011/156479。因为 7, 8-二羟基黄酮衍生物 是包含儿茶酚和苯基的化合物，它们在氧化作用、葡糖醛酸化、硫酸化或甲基化之后易于在 循环系统中被清除。因此，需要鉴定具有改进的药物代谢动力学特性的改进的黄酮衍生物。 [0010] 类黄酮化合物的保健益处已经报道于许多参考文献中，包括神经保护和抗癌 特性。参见基鲁塔（Chiruta)等人，2012,《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry)，55, 378-89 ;苏萨（Sousa)等人，2012,《欧洲有机化学杂志》（European Journal of Organic Chemistry)，1，132-43;西瓦库马（Sivakumar)等人，PCT 申请号 US 2010/0179210。先前也已经合成了 3-羟基喹诺酮化合物的衍生物，有报道披露了其荧 光性和生物学活性。参见尤先科（Yushchenko)等人，2006,《四面体通讯》（Tetrahedron Letters)，47,905-8;克雷西（Krejci)等人，PCT 申请号 US 2010/0022587。
[0011] 前药是一种药理学物质，其被给予并且随后通过正常的代谢过程被转化为一种有 活性的药理学试剂。酶参与基于酯的前药的生物转化。参见利德埃尔（Liederer)&博查特 (Borchardt)，《药物科学杂》（J Pharm Sci)，2006,95(6) :1177_95。
[0012] 特此引用的参考文件并非对现有技术的承认。
[0013] 概述
[0014] 在某些实施例中，本披露涉及7, 8-二羟黄酮和7, 8-取代的黄酮衍生物，诸如通过 在此提供的化学式所描述的那些，涉及药用组合物及其相关方法。在某些实施例中，本披露 涉及通过向对其有需要的受试者给予有效量的包括在此所披露的化合物的药用组合物来 治疗或预防与BDNF和TrkB活性相关的疾病或病症的方法，这些疾病或病症诸如精神病学 障碍、抑郁症、创伤后应激障碍和自闭症谱系障碍、中风、瑞特综合征、帕金森氏病以及阿尔 茨海默氏病。在某些实施例中，所考虑的是，在此披露的7, 8-取代的黄酮衍生物是7, 8-二 羟黄酮的前药和类似物。
[0015] 在某些实施例中，本披露涉及一种包括化学式I的化合物：
[0016]
【主权项】
1. 一种具有化学式I的化合物： 或其盐，其中
X是 0、S、或NH; U和Y各自是0、S、NH、N烷基、或CH2; Z是任选地被一个或多个相同或不同的R15取代的氢、氨基、二氨基烷基、或杂环基，诸 如P比略烷基； R1是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫 基、烷氨基、（烷基）2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、或芳基，其中R1 任选地被一个或多个相同或不同的R15取代； R2是烷基、卤素、