苯吡唑酰胺类化合物的抗骨质疏松的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物制药技术领域，具体而言，涉及一种苯吡唑酰胺类化合物的抗骨 质疏松的应用。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松症是一种以低骨量和骨组织的微细结构破坏为特征，能导致骨的脆性和 骨折危险性增加的一种疾病 [1]。骨质疏松症最重要的并发症是骨折，其中最严重的是髋骨 骨折[2]，髋骨骨折女性多于男性，且发生率随年龄增加而呈指数级上升 [3'4]。从全世界范围 来看，白人妇女一生发生髋骨骨折的危险性是15. 6%~17. 5%，白人男性是5. 2%~6. 0% [3,5]。估计50岁以上黑人妇女的髋骨骨折发生率是5. 6%，黑人男性则为2.8% [3]。据英 国皇家医学院总结的情况，髋骨骨折患者在围术期及术后的死亡率很高，只有少数老年患 者能恢复到以前的活动状态 [6]。Chrischilles等[7]估计大约10%髋骨骨折的妇女直接因 骨折原因日常生活不能自理，19%需要长期在护理中心照料。许多其他国家的情况也类似 [8,9]。在我国，据流行病学不完全调查显示，60岁以上汉族人群骨质疏松患病率为12. 5%， 其中髋部骨折为16%~20%，年患病人数达180万~200万[1°]。随着我国步入老龄化社 会，骨质疏松症已日益成为一个严重的社会问题，不但给患者造成了严重的身心摧残，同时 也给家庭和社会增加了巨大的人力及财力负担 [11]。因此，防治骨质疏松是抗衰老、延长寿 命，保证人民生活质量的一个十分迫切的研宄课题[12]。
[0003] 骨质疏松症的发病因素有很多，但都可归结为骨重构失衡的结果，旧骨的吸收和 新骨的形成之间达到动态平衡的过程就称为骨的重构。骨的重构与两种骨功能细胞有关， 即成骨细胞和破骨细胞，成骨细胞负责骨的形成，破骨细胞负责骨的吸收。两种细胞在骨 表面同一部位相继进行活动，即破骨细胞首先吸附在骨表面，吸收少量骨形成凹陷，再由成 骨细胞进入凹陷形成新骨，随后发生骨基质的矿化完成一次骨的重构。成骨细胞和破骨细 胞功能的平衡决定了骨重构的平衡，如果破骨细胞的骨吸收功能强于成骨细胞的骨形成功 能，则破骨细胞吸收旧骨形成的凹陷就不能被新骨填满，新骨生成量少于旧骨被吸收的量， 导致骨总量的丢失，引起骨质疏松症的发生 [13，14]。
[0004] 1997年，W. S. Simoent等研宄人员在对取自大鼠胚胎肠组织的CDNA进行测序时发 现了一个疑似肿瘤坏死因子受体（TNFR)超家族新成员的基因，该基因编码一个401个氨基 酸的多肽，是一个分泌性的糖蛋白。进一步研宄发现，过量表达这种蛋白的小鼠表现为不致 命的骨硬化症，重组的这种蛋白能以剂量依赖的方式阻断体外培养的破骨细胞前体向破骨 细胞分化的过程，重组的该蛋白还能够阻止卵巢去势大鼠的骨流失，基于该蛋白的以上特 性，研宄人员将其命名为骨保护素（osteoprotegerin)，简称OPG，0PG的一系列特性表明它 可能对骨质疏松症发挥治疗作用 [15]。
[0005] 随后，科研人员又发现了 0PG的配体，命名为0PGL，它是一个TNF相关细胞因子， 能够特异性与破骨细胞前体结合，激活破骨细胞分化的基因，0PGL还能够直接诱导体外培 养破骨细胞的成熟，对正常的成年小鼠短期注射重组0PGL就能导致破骨细胞被激活并伴 有全身性高钙血症。以上数据说明OPGL是一个破骨细胞分化与激活因子。而OPGL的上述 功能能够被0PG所阻断，提示0PG和0PGL有可能是胞外调控破骨细胞分化的关键因子[16]。 Hailing Hsu等[17]在分析破骨细胞前体细胞的cDNA文库时发现了一个能够介导OPGL诱导 的破骨细胞分化过程的受体，通过比对，发现该受体就是TNFR家族成员RANK，该基因在体 外分离的破骨细胞及体内成熟破骨细胞中高表达，重组OPGL能够特异性地结合RANK，该研 宄最终发现OPGL对破骨细胞分化的激活是直接由破骨细胞表面上的RANK所介导的。鉴于 OPGL同时也是RANK的配体，且其作为配体与RANK结合能够激活破骨细胞的分化，因此，也 将 OPGL 称为 RANK Ligand，即 RANKL[18]。
[0006] Wong 81?[19]等和Ishida N[2°]等的研宄成果表明，成骨细胞表达的细胞因子RANKL 介导破骨细胞分化的具体途径是：首先RANKL与破骨细胞前体表面的RANK相结合，激活了 膜接头蛋白肿瘤坏死因子相关因子（TRAFs)信号，导致MAPK的表达上调与激活，再反式激 活NFATcl等破骨细胞特异性转录因子，启动破骨细胞分化相关基因的表达，最终导致破骨 细胞的分化与成熟。在这个过程中，0PG作为RANKL的诱饵受体，当其与RANKL相结合时， 就竞争性抑制了 RANKL与RANK的结合，也因此抑制了破骨细胞分化的途径[21]。因此，骨微 环境中0PG与RANKL的比值是调控破骨细胞分化程度的决定性因素，上调这一比值，将抑制 破骨细胞的分化过程，从而降低骨吸收的程度，达到改善骨质疏松的效果。
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