用于治疗癌症、病毒感染和肺病的新型吲哚衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及吲哚衍生物以及它们在治疗中的应用，尤其是治疗癌症中的应用。
【背景技术】
[0002] 细胞分裂是高度动态的过程，其取决于有丝分裂过程中有丝分裂纺锤体微管（MT) 与染色体的适当的相互作用。由于有丝分裂的动态特性，涉及该过程的蛋白是抑制剂研发 中的首要靶点，所述抑制剂可用作具有潜在化疗价值的抗有丝分裂剂。
[0003]目前，用于癌症化疗的许多抗癌药物是抗有丝分裂剂，例如紫杉烷类（紫杉醇、多 西他赛），其靶向微管蛋白，所述微管蛋白是聚合有丝分裂微管和/或长春花生物碱（例如 长春瑞滨或长春碱）的基本组成。
[0004] 其他抗癌药物是烷化剂（例如顺铂）、DNA嵌入剂（例如多柔比星）、拓扑异构酶I 或II抑制剂（分别例如喜树碱和依托泊甙）和RNA/DNA抗代谢物（例如5-氟尿嘧啶）。
[0005] 除了针对MT组装/动力学的抑制剂以及靶向有丝分裂激酶的抑制剂之外，已经出 现了一类新的靶点，即基于驱动蛋白的动力蛋白。
[0006] 驱动蛋白是使用ATP水解自由能来驱动细胞内运动并影响细胞骨架结构的蛋白 (R.D.Vale和R.J.Fletterick，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol. 13, 745-777 (1997))。这个家族 的多于90个成员是已知的。特别地，人细胞中的RNAi筛选已鉴定了这类驱动蛋白超家族 中至少12个不同成员，它们积极地参与到细胞分裂中。
[0007] 因此，所述驱动蛋白超家族的多个成员在有丝分裂中发挥着关键作用，且它们中 的一些，例如MKlp2 (也被称为KIF20A/RAB6KIFL/Rab驱动蛋白-6,蛋白编号NP_005724)， 对于胞质分裂，尤其是对于实现卵裂沟和纺锤中央区（spindlemidzone)的形成是必不可 少的。胞质分裂标志着有丝分裂和细胞周期的最后一步，导致生成两个具有一整套染色体 和胞质细胞器的子细胞。
[0008] 胞质分裂的许多步骤，从卵裂沟和纺锤中央区的形成到将蛋白转运到细胞分裂平 面以及卵裂沟内移被认为是依赖于所述驱动蛋白超家族不同成员的功能，其包括有丝分 裂-驱动蛋白样-蛋白-l(MKlpl)和-2(MKlp2)、M-期-磷蛋白-l(MPPl)、人KIF4A(及与 其非常相近，具有99%同一性的同源KIF4B，它俩都是驱动蛋白-4家族）和KIF14。另一蛋 白是Eg5 (也称为KSP)，其驱动体外微管的运动。
[0009] 驱动蛋白抑制剂已经被报道（R.Sakowicz等人，Science280,292-295(1998))或 公开，尤其是在US6, 489, 134和US6, 890, 933中，但是该抑制剂对MKlp2未显示出潜在效 力。
[0010] 已经显示，MKlp2对正常卵裂沟内移和胞质分裂是必不可少的。MKlp2被siRNA耗 尽形成双核细胞（KTaniuchi等人.癌症Research65,105-112(2005))JKlp2还被确定为 溶酶体稳定性和人癌细胞存活所必需的细胞骨架相关蛋白（L.Groth-Pedersen等人.PLoS One. 7 (10)，e45381 (2012))。因此，其构成了研发对抗癌症或与不受控和/或异常细胞生长 有关的疾病的新型治疗策略的新靶点。
[0011] 目前缺乏对这类驱动蛋白家族成员的有效抑制剂，其可用作抗癌药物且抗MKlp2 活性对其的特异性足以预防非靶标（offtarget)毒性。
[0012] 驱动蛋白抑制剂在HIV感染治疗中的用途已在专利申请EP2 455 456中被报 道。此外，有丝分裂驱动蛋白抑制剂还用于治疗肺病，尤其是肺动脉高压，如专利申请W0 2012/009097 中所述。
[0013] 本发明人已证明，一些吲噪衍生物是在出版物S.Tcherniuk等人（Angew.Chem. Int. 49,8228-8231(2010))和专利申请WO2010/15021中的lMKlp2的选择性抑制剂。但 是，替代的或改进的抑制剂还是非常有用的且必要的。新一代胞质分裂抑制剂尤其可用于 治疗癌症。
【发明内容】
[0014] 本发明涉及式（I)化合物：
[0015]
[0016] 其中：
【主权项】
1.式⑴化合物： 其中：
-X代表氮原子、C-CN单元或N+-0-单元，优选地为氮原子或C-CN单元； -RdP R /是：一个为H而另一个表示卤素或（C1-C6)烷氧基，其任选地被羧基或一 个-NR11R1^元取代，其中R n和R 12代表H、（C「C6)烷基，或R11和R 12-起形成3-至7-元 环，其任选地被一或多个杂原子间断，优选地为（C1-C3)烷氧基； -R2代表： 基团（C1-C6)烷氧基、（C3-C6)环烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、（C 1-C6)烷基-芳基氧 基、（C1-C6)烷基-杂芳基氧基，所述基团任选地被至少一个卤素取代；或基团硫代-(C 1-C6) 烷基、硫代-芳基、硫代-杂芳基、硫代-(C1-C6)烷基-芳基或硫代-(C1-C 6)-烷基-杂芳 基，所述基团任选地被至少一个卤素或（C1-C6)烷氧基取代， -NR4R5单元、O-(C「C6)烷基-NR4R 5单元或S-(C「C6)烷基-NR4R5单元，其中R 4和R 5 代表H、（C1-C6)烷基，或1?4和R 5-起形成3-至7-元环，其任选地被一或多个杂原子间断， 前提是&和R 5中至少一个不为H， NHCOR6单元，其中R6代表（C ^C6)烷基， 芳基或杂芳基，其任选地被至少一个卤素、三氟甲基或（C1-C3)烷氧基取代，或 卤素， 前提是如果札或!?/是（C1-C3)烷氧基，那么R2不为卤素；且 -R3代表氢、（C1-C3)烷基、（C1-C 3)烷氧基或卤素，优选氟； 及式（I)化合物的前药，其中，所述吲哚核的氮原子被选自以下的基团所取代：〇?7和 CO2R7基团，其中R7代表： -(C1-C6)烷基，其任选地被至少一个以下基团取代：羟基、（C1-C 6)烷基氧基、其中η为 1〈η〈6的（C1-C6)n聚烷氧基、磷酸或焦磷酸及其盐或（C 1-C3)烷基酯、R8基团、-NHCO2R8单元、 COR8基团或CO2R8基团，其中R 8为： -(C1-C6)烷基， -芳基、（C1-C6)烷基芳基或杂芳基， -NR9Rltl单元，其中1?9和R 1Q代表氢、（C「C6)烷基，或馬和R 1Q-起形成3-至7-元环， 其任选地被一或多个杂原子间断，且任选地，所述环被至少一个（C1-C6)烷基取代； -NH-NR9Rltl单元，其中R 9和R 1Q如上文所定义；或 -饱和杂环或杂芳基； 或式（I)化合物的一种药学上可接受的盐； 前提是所述化合物不为⑵-3-(4-乙氧基吡啶-3-基）-2-(5-甲氧基-IH-吲 噪_3_基）-丙稀腈。
2. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式（Ia):
其中X、V R1'、R2、R3、R4、馬和R 6如权利要求1所定义， 或其如权利要求1所定义的前药。
3. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式（Ib):
其中X、V R1'、R2、R3、R4、馬和R 6如权利要求1所定义， 或其如权利要求1所定义的前药。
4. 权利要求1-3的化合物，其中R/为H。
5. 权利要求1-4的化合物，其中R1代表选自溴和氯的卤素。
6. 权利要求1-3的化合物，其中R H。
7. 权利要求1-3和6的化合物，其中R /为选自以下的卤素：溴、氯或氟。
8. 根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2代表： 基团（C1-C6)烷氧基或苯氧基，所述基团任选地被至少一个卤素取代； 卤素； R4-N-R5单元或S- (C「C6)烷基-NR4R5单元，其中R 4和R 5代表H或（C「C6)烷基，前 提是&和R 5中至少一个不为H， NHCOR6单元，其中R6代表（C ^C6)烷基， 基团硫代-(C1-C6)烷基、硫代-芳基、硫代-杂芳基、硫代-(C1-C 6)烷基-芳基，所述 基团任选地被至少一个卤素或（C1-C6)烷氧基取代； 芳基基团，其任选地被至少一个卤素或三氟甲基取代；或 杂芳基基团。
9. 根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2代表： 基团（C1-C6)烷氧基，其选自：甲氧基、乙氧基和异丙氧基，或苯氧基，其任选地被氟， 例如三氟甲基取代； 卤素，其选自：氟和氯， R4-N-R5单元或S-(C「C6)烷基-NR4R 5单元，其中R4和R5代表甲基或乙基； NHCOR6单元，其中R6代表叔丁基； 基团，其选自：硫代-甲基、硫代-乙基、硫代-苄基、硫代-吡啶基和硫代-苯基，其 任选地被至少一个氟或三氟甲基取代； 苯基，其任选地被至少一个溴或三氟甲基取代；或 杂芳基，其选自：呋喃基或三唑基。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中所述化合物选自： -(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-氯吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-氯吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-甲氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(E) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-甲氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-(二甲基氨基）吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-二甲基氨基）吡啶-3-基）-丙烯腈，盐酸盐； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-(二甲基氨基）吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-甲氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(E) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-甲氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-氯-IH-吲哚-3-基）-3- (4-苯氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-苯氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-甲氧基-IH-吲哚-3-基）-3- (4-甲氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-乙氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z) -2- (5-溴-IH-吲哚-3-基）-3- (4-异丙氧基吡啶-3-基）-丙烯腈； -(Z)-2-(5-溴-I