mg或约0? 5-100mg或约l_50mg活性成分的单 位剂量。化合物或其药物组合物或组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄 和个体状况、待治疗病症或疾病或其严重性。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可容易 地确定每种活性成分预防、治疗或抑制所述病症或疾病进程所需的有效量。
[0058] 上文引用的剂量性质可以有利地采用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离析器 官、组织和制品经体外和体内试验得以证明。本发明的晶型可以以溶液如水溶液的形式进 行体外应用，并且可以经肠道内、胃肠道外或有利地经静脉内、例如作为混悬液或水溶液进 行体内应用。体外剂量可以是约1(T 3摩尔至1(T9摩尔浓度。体内治疗有效量根据施用途径 可以是约 〇? l_500mg/kg 或约 l-100mg/kg。
[0059]本发明的晶型可以与一种或多种其它治疗剂同时、在其之前或在其之后进行施 用。本发明的晶型可以通过相同或不同施用途径单独施用或者与其它治疗剂在同一药物组 合物中一起施用。
[0060] 在一项实施方案中，本发明提供了包含（1，1-二氧代-六氢-1 x *6*-噻 喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式和至少一种其它治疗剂 的产品，作为组合制剂用于在治疗中同时、分别或依次使用。在一项实施方案中，治疗是 由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含一起处于 相同药物组合物中的（1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-基）-{(5)-3-[1-(6-甲氧 基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯 烷-1-基}_甲酮的无水结晶形式和其它治疗剂的组合物，或者包含单独形式的（1，1-二氧 代-六氢-1 X *6*-噻喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二 氢-1H-吡啶并[3,4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式和 其它治疗剂的产品，例如以药盒形式。
[0061]在一项实施方案中，本发明提供了包含（1，1-二氧代-六氢-1 A *6*_噻 喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式和其它治疗剂的药物组合 物。任选地，所述药物组合物可以包含可药用载体，如上文所述。
[0062]在一项实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种单独药物组合物的 药盒，其中至少有一种所述药物组合物中含有（1，1-二氧代-六氢-1入*6*_噻 喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式。在一项实施方案中，药盒 包含用于单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔袋。这类药盒的实例例如 通常用来包装片剂、胶囊剂等的泡罩包装。
[0063] 本发明的药盒可用于施用不同的剂型如口服或胃肠外、用于以不同的剂量间隔施 用单独组合物、或者用于相对于另一种组合物逐渐增加的单独组合物。为了帮助顺从性，本 发明的药盒通常包含施用指导。
[0064] 在本发明的组合治疗中，本发明的晶型和所述其它治疗剂可以通过相同或不同生 产商来制备和/或配制。而且，本发明的晶型和所述其它治疗剂可以如下被一起带入组合 治疗中：（i)在将组合产品发送给医生之前（例如在包含本发明的晶型和所述其它治疗剂 的药盒情况下）；（ii)在临施用前由医生自己（或在医生的指导下）由患者自己、例 如在依次施用本发明的晶型和所述其它治疗剂期间。
[0065] 本发明还提供了（1，1-二氧代-六氢-1人噻喃-4-基）-{(S)-3-[l_(6-甲 氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡 咯烷-1-基}_甲酮的无水结晶形式用作药物的用途。
[0066] 因此，本发明提供了（1，1-二氧代-六氢-1 噻喃-4-基）-{(S)-3-[l_(6-甲 氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡 咯烷-1-基}_甲酮的无水结晶形式用于治疗疾病的用途。本发明还提供了（1，1_二氧 代-六氢-1入*6*-噻喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二 氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式 用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的用途，其中药物被制备用于与其它治疗剂 一起施用。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的用 途，其中药物被用于与（1，1-二氧代-六氢噻喃-4-基）-{(S)-3-[l-(6-甲氧 基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯 烷-1-基}_甲酮的无水结晶形式一起施用。
[0067] 本发明还提供了（1，1-二氧代-六氢-1人噻喃-4-基）-{(S)-3-[l_(6-甲 氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡 咯烷-1-基}_甲酮的无水结晶形式，其用于治疗方法中。本发明还提供了在用于治疗 由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的方法中使用的（1，1-二氧代-六氢-1 A *6*-噻 喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b]
[1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式，其中（1，1-二氧代-六 氢-1 A *6*-噻喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡 啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式被制备用 于与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了在用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或 障碍的方法中使用的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂被制备用于与（1，1-二氧代-六 氢-1 A *6*-噻喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡 啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式一起施用。本 发明还提供了在用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的方法中使用的（1，1-二氧 代-六氢-1入*6*-噻喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二 氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式， 其中（1，1-二氧代-六氢-1 A *6*-噻喃-4-基）-{(S)-3-[l-(6-甲氧基-5-甲基-吡 啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲 酮的无水结晶形式与其它治疗剂一起施用。本发明还提供了在用于治疗由PI3K酶的活性 介导的疾病或障碍的方法中使用的其它治疗剂，其中所述其它治疗剂与（1，1-二氧代-六 氢-1 A *6*-噻喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡 啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式一起施用。
[0068] 本发明还提供了（1，1-二氧代-六氢-1人噻喃-4-基）-{(S)-3-[l_(6-甲 氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡 咯烷-1-基}_甲酮的无水结晶形式用于治疗疾病的用途。本发明还提供了（1，1_二氧 代-六氢-1入*6*-噻喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二 氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式用 于治疗由PI3K酶的活性介导的疾病或障碍的用途，其中患者以前（例如24小时内）已经用 其它治疗剂进行了治疗。本发明还提供了其它治疗剂用于治疗由PI3K酶的活性介导的疾 病或障碍的用途，其中患者以前（例如24小时内）已经用（1，1-二氧代-六氢-1A *6*-噻 喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的无水结晶形式进行了治疗。
[0069] (1，1-二氧代-六氢-1 A*6*_ 噻喃-4-基）-{(S)-3-[l_(6-甲氧基-5-甲基-P 比 啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲酮的 无水结晶形式可以作为唯一的活性成分或者与其它药物联合、例如作为其佐剂进行施用， 所述其它药物例如有免疫抑制或免疫调节剂或者其它抗炎剂、例如用于治疗或预防同种异 体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎性疾病或自身免疫性疾病或者化疗剂，例 如恶性细胞抗增殖剂。例如，（1，1-二氧代-六氢-1 A *6*-噻喃-4-基）-{(S) -3- [ 1- (6-甲 氧基-5-甲基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡 咯烷-1-基}_甲酮的无水结晶形式可用于与以下物质组合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如 环孢素A或FK 506 ;mT0R抑制剂，例如雷帕霉素、40-0- (2-羟基乙基）-雷帕霉素、CCI779、 ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7 或 biolimus-9 ;具有免疫抑制性质的子囊霉素， 例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立 宾；麦考酚酸或其盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或 衍生物；PKC抑制剂，例如W0 02/38561或W0 03/82859中公开的那些，例如实施例56或 70的化合物JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3, 4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺a -氰 基-(3,4-二羟基）-]^苄基肉桂酰胺〇>印11〇8衍1146 490)、灵菌红素25-(：(?顯156804)、 [4-(4' -羟基苯基）-氨基-6, 7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4- (3' -溴-4' -羟基苯 基）_氨基-6, 7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3'，5' -二溴-4' -羟基苯基）-氨 基-6, 7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R, 4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或可药用盐 形式，例如单柠檬酸盐（还称为CP-690, 550)，或者WO 04/052359或WO 05/066156中公开 的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、 ⑶7、⑶8、⑶25、⑶28、⑶40、⑶45、⑶52、⑶58、⑶80、⑶86或它们的配体；其它免疫调节化 合物，例如具有CTLA4或其突变体的胞外域的至少一部分、例如与非CTLA4蛋白序列连接 的CTLA4或其突变体的至少胞外部分、例如CTLA41g (例如称为ATCC 68629)或其突变体、 例如LEA29Y的重组结合分子；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、 VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或抗组胺剂；或镇咳药或支气管扩张剂；或血管紧张素受 体阻滞剂；或抗感染剂。
[0070]当（1，1-二氧代-六氢-1 X*6*_ 噻喃-4-基）-{(S)-3-[l-(6-甲氧基-5-甲 基-吡啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯 烷-1-基}_甲酮的无水结晶形式与其它免疫抑制剂/免疫调节剂、抗炎剂、化疗剂或抗感 染剂治疗组合施用时，共施用的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化疗剂或抗感染剂化合 物的剂量当然将根据所用的共用药物的类型（例如其是类固醇还是钙调磷酸酶抑制剂）、 所用的具体药物、待治疗的病症等而变化。
[0071] (1，1-二氧代-六氢-1人噻喃-4-基）-{(S)-3-[l_(6-甲氧基-5-甲基-P比 啶-3-基）-2, 3-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b] [1，4]噁嗪-7-基氧基]-吡咯烷-1-基}-甲 酮的无水结晶形式还可以用于有利地与其它治疗剂、尤其是其它抗增殖剂组合使用。这类 抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II 抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加 氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶 或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂 质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双 膦酸药物；生物应答调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶（heparanase)抑制剂；Ras致癌同工 型抑制剂；端粒酶抑制剂