制备伏立康唑及其类似物的方法
【专利说明】制备伏立康唑及其类似物的方法
[0001] 本发明涉及制备抗真菌药物伏立康唑及其类似物的改进的方法。
[0002] 已公开的欧洲专利申请EP 0 357 241 Al公开了下式的抗真菌三唑：
[0003]
[0004] 及其药学上可接受的盐，其中R是任选地被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基 各自独立地选自卤素和CF3;R 1是C i-C；烷基；R2是H或C i-C；烷基；并且Het (其通过环碳原 子连接至相邻的碳原子）选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，所述Het任选地被 C1-C4烷基、C rC4烷氧基、卤素 、CF 3、CN、N02、NH2、-NH(C1-C 4烷酰基）或-NHCO 2 (C1-C4烷基） 取代。其公开了所述化合物可如下制备：(a)将下式的化合物：
[0005]
[0006] 用强碱去质子化并将其与下式的酮反应：
[0007]
[0008] 或者（b)将下式的环氧化物：
[0009]
[0010] 或下式的带有离去基团Y的化合物：
[0011]
[0012] 与三唑反应。
[0013] 已公开的欧洲专利申请EP 0 440 372 Al公开了一组下式的抗真菌三唑：
[0014]
[0015] 其中R是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、-CF3 和-〇CF3;R $ C ^C4烷基；R2是H或C rC4烷基；X是CH或N ;并且Y是F或C1。其公开所 述化合物可通过与对于上述式（I)的化合物所述的相同路线来制备。提出了另一路线，其 中将下式的带有一个或两个可还原基团Z 2和Z 3 (例如氯原子）的化合物：
[0016]
[0017] (例如通过氢解来）还原。
[0018] EP 0440372A1中公开的具体化合物之一为下式的（2R，3S) -2- (2, 4-二氟苯 基）-3- (5-氟嘧啶-4-基）-I- (1H-1，2, 4-三唑-1-基）丁 -2-醇：
[0019]
[0020] (参见实施例7-9)。该化合物一般被称作伏立康唑，并已以VFEND?的商品名 销售，其用于治疗真菌感染。
[0021] 国际专利公开W0-1997/06160 Al公开了制备下式的化合物的方法：
[0022]
[0023] 其中R是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素和三氟甲 基；1^是C ^C6烷基；并且Het是任选地被1-3个取代基取代的嘧啶基，所述取代基独立地 选自C1-C 4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氧代、苄基和苄基氧基；其中将式（III)的化合物（参 见上述）与下式的化合物：
[0024]
[0025] 其中X是氯、溴或碘，在锌、碘和/或路易斯酸的存在下反应。所述反应也可在Het 上带有一个或两个另外的氯或溴原子的情况下进行，随后将所述氯或溴原子通过还原（例 如氢解）移除。
[0026] 伏立康唑是单一（2R，3S)立体异构体，在设计用于其制备的任何合成方法中，其 相对和绝对立体化学的控制是重要的目标。上述方法能够在两个相邻的立体中心的构建中 得到不同程度的相对立体化学控制，但是没有方法能够得到任何一种的绝对立体控制。因 此，例如，在已公开的欧洲专利申请EP 0440372A1的实施例7中，伏立康唑以外消旋体的形 式制备，将其使用lR-(-)_l〇-樟脑磺酸拆分以得到纯（2R，3S)对映体。提供用于控制两个 手性中心的相对和绝对立体化学并直接得到（2R，3S)立体异构体的制备伏立康唑的方法 会是有利的。在EP 0440372A1中记载尝试通过加入手性配体控制Reformatsky方法的绝 对立体化学，然而，其不成功。
[0027] 在文献中已报道通过利用手性配体可以使某些铜系亲核体加成至酮以对映 选择性方式进行。因此，例如已从α，β-不饱和酮、酯和硫代酸酯生成铜亲核体，并 对映选择性地加成至酸和酮（Tetrahedron Letters, 2012, 53, 4199-4201 ;Chem. Asian J.，2010, 5, 478 ;Chem. Commun.，2008, 4309-4311 ;J. Am. Chem. Soc.，2008, 130(9)，2747 ; J. Am. Chem. Soc.，2008, 130, 14378-14379 ;0rg. Biomol. Chem.，2011，9, 6143-6147 ; Org. Biomol. Chem. , 2012, 10, 5971-5978 ；0rg. Letters, 2006, 8 (26), 6059-6062)； Org. Letters, 2006, 8 (26), 5943-5946 ；Angew. Chem. Int. Ed. , 2006, 45, 1292-1297 ； Synlett. , 2009, 8, 1299-1302 Jetrahedron Lett. , 2006, 47, 1403-1407)。也已例证了由 丙二烯生成的铜亲核体向酮的对映选择性加成（J. Am. Chem. Soc.，2006, 128, 14440-14441 ; Tetrahedron Lett.，2006, 47, 1403-1407)。最近，报道了由某些乙烯基杂芳族化合物生成 铜亲核体并将其加成至多种酮（J. Am. Chem. Soc.，2012, 134, 8428)。然而，这些文献中没有 公开由4-乙烯基嘧啶生成铜亲核体，并将其对映选择性地加成至酮。它们也没有公开将任 何铜亲核体加成至甲基上带有取代基的苯基甲基酮。
[0028] 本发明提供制备下式的化合物的方法：
[0029]
[0030] 其中：
[0031] 父是扎卤素、-順2、-順((：1-(：6烷基）、4((：1-(： 6烷基）（(：1-(：6烷基）、^〇?3)3[其 中R 3在各情况下独立地是C ^C6烷基、芳基或芳基（C ^C6烷基）]、-0(C ^C6烷基）、-0-芳 基、-3(01-(]6烷基）、-030 2((]1-(]6烷基）、-順302((]1-(] 6烷基）或-3-芳基；
[0032] Y 是 H、卤素、-NH2、-NH (C1-C6烷基）、-N (C「C6烷基）（C「C6烷基）、-Si (R3) 3 [其中 R3 如上述所定义]、_〇 ((^-(]6烷基）、-〇-芳基、-S (C ^(^烷基）、-OSO2 (C1-C6;)^基）、-NHSO2 (C1-C6 烷基）或-S-芳基；
[0033] Z是任选地取代的杂芳基、-Si (R3)3 (其中R3如上述所定义）、_0H、保护的羟基、卤 素、硝基、氰基、-SH、保护的巯基（thio group) W1-C6烷基或C「(^烷氧基；
[0034] A 是 0、S 或 NH ;
[0035] B是被一个或多个卤素原子取代的苯基；并且
[0036] E是卤素原子；
[0037] 所述方法如下制备所述化合物：
[0038] 将下式的化合物：
[0039]
[0040] 其中Z和B如上述所定义，分别与下式的化合物：
[0041]
[0042] 其中X、Y、A和E如上述所定义，在过渡金属催化剂、还原剂和适合与所述催化剂一 起使用的配体的存在下反应。这种反应通常称作还原性羟醛缩合。由4-乙烯基嘧啶生成 过渡金属亲核体并将其加成至取代的乙酰苯是无前例的。
[0043] 得到的相对立体化学如式（XI)和（XII)中所示。如果使用非手性配体，则产物会 是外消旋的。另一方面，如果使用手性配体，则所述反应对映选择性地进行。
[0044] 当Z是杂芳基时，其优选为（i)包含1-3个N原子的6-元芳族杂环，或者（ii) 5-元 芳族杂环，其包含（a) 1-4个N原子或（b) 1个O或S原子和0-3个N原子。杂芳基可通过环 碳原子（在所有情况中）或具有合适化合价的环氮原子连接。当被取代时，取代基可位于环 碳原子（在所有情况中）上，或具有合适化合价的环氮原子上（如果所述取代基通过碳原 子连接）。杂芳基的具体实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑 基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪 基。可能的取代基包括C 1-C6烷基、C 3-C8环烷基、卤素、-CN、-NO 2、-O (C1-C6烷基）、-N (C ^C6 烷基）（C1-C6烷基）、-S (C rC6烷基）、-SO (C rC6烷基）、-SO 2 (C1-C6烷基）、-CO (C「C6烷 基）、-OCO (C1-C6烷基）、-COO (C ^C6烷基）、-N (C「C6烷基）CO (C ^C6烷基）、-CON (C「C6烷 基）（C1-C6烷基）、-N (C ^C6烷基）SO 2 (C1-C6烷基）、-SO 2N (C1-C6烷基）（C ^C6烷基）、-N (C ^C6 烷基）〇^((：1-(：6烷基）（(：1-(：6烷基）、4((： 1-(：6烷基）〇)0((：1-(：6烷基）和4((： 1-(：6烷基） SO2N (C1-C6烷基）（C rC6烷基）。
[0045] 在Z为保护的羟基或巯基的情况中，适合的保护基是技术人员由其公知 常识中熟知的。参见例如 Wuts 和 Greene 的 'Protective Groups in Organic Chemistry'（Wiley-Blackwell)。优选的保护基为三烷基硅烷基，如三甲基硅烷基和叔丁基 二甲基硅烷基以及芳基甲基，如苄基。
[0046] 芳基意指苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个取代基取代，所述取代 基各自独立地选自C 1-C6;)^基、C 3_08环烷基、卤素、_CN、-NO 2、-〇((^-(]6烷基）、_N(C「C6 烷基）（C1-C6烷基）、-s (c rc6烷基）、-so (C rC6烷基）、-SO 2 (C1-C6烷基）、-CO (c「c6烷 基）、-OCO (C1-C6烷基）、-coo (C ^C6烷基）、-N (C「C6烷基）CO (C ^C6烷基）、-CON (c「c6烷 基）（C1-C6烷基）、-N (C ^C6烷基）SO 2 (C1-C6烷基）、-so 2N (C1-C6烷基）（C ^C6烷基）、-N (C ^C6 烷基）〇^((：1-(：6烷基）（(：1-(：6烷基）、4((： 1-(：6烷基）〇)0((：1-(：6烷基）和4((： 1-(：6烷基） SO2N (C1-C6烷基）（C rC6烷基）。
[0047] 单独的或组合中的术语"烷基"意指式CnH2n+1的无环饱和烃基，其可为线性或支化 的。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、异戊基和己基。除非另外说明，烷基包含1-6个碳原子。