扎鲁司特中间体的制备工艺的制作方法

文档序号:8933024阅读:803来源:国知局
扎鲁司特中间体的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细化工产品的生产领域,特别涉及一种哮喘药物扎鲁司特中间体的 制备工艺。
【背景技术】
[0002] 扎鲁司特(Zafirlukast,1),化学名为[3-[2-甲氧基-4-[(2-甲苯基)磺酰胺基 羰基]苄基]-1-甲基-IH-吲哚-5-亚甲基]氨基甲酸环戊醋,是一种白三烯受体拮抗剂, 竞争性抑制白三烯活性,适用于哮喘的预防和长期治疗。
[0003] 扎鲁司特的结构式:
[0004]
[0005] 在扎鲁司特的分子结构中3-甲氧基-4-(5-氨基-1-甲基吲哚-3-亚甲基)苯甲 酸是该结构的核心结构单元。如下所示:
[0006]
[0007] 该结构单元的前体化合物是3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-基甲基) 苯甲酸衍生物(结构如下式),因此,该中间体的制备成为扎鲁司特制备技术的关键。
[0008]
[0009] 作为该中间体的已有制备方法,在文献(李伟,宁奇,扎鲁司特的合成.中国医药 工业杂志,2004, 35:451-452 ;Brown FJ,Bemstein PR,Yee YK, et al. Heterocyclic amide derivatives:US, 4859692)中介绍了以5-硝基吲噪为原料,4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸 甲酯为烷基化试剂,在氧化银作用下,通过付氏烷基化反应得到3-甲氧基-4-(5-硝基吲 哚-3-亚甲基)苯甲酸甲酯;再通过进一步的N-烷基化制得3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝 基-吲哚-3-亚甲基)苯甲酸甲酯;最后水解得到3-甲氧基-4-(5-硝基-1-甲基吲 哚-3-基甲基)苯甲酸。反应总收率约30%。作为该反应过程关键步骤:烷基化反应中, 价格昂贵的氧化银的使用,极大限制了该方法在规模化生产中的应用。反应原理如下:
[0011] 作为上述方法的改进工艺,在文献(Srinivas K, Srinivasan N, Ramakrishna M, et al. , Org. Process Res. Dev. 2004, 8:952-954 ;吴孝国,毛亚琴,扎鲁司特的合成工艺改进, 中国现代应用药学杂志,2009, 26:36-38)中介绍了,以1-甲基-5-硝基吲哚为反应底物, 4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸为烷基化试剂,溴化锌作为催化剂,收率提高到62%。
[0012]
[0013] 在专利(杨立民,一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法,CN101104601A)中介 绍了在路易斯酸作用下,以5-硝基吲哚为原料,3-甲氧基-4-甲氧羰基苯甲酰氯为酰基化 试剂,通过付氏酰基化反应及羰基还原过程制备扎鲁司特中间体的方法。该工艺过程中在 第二步骤的羰基还原时,通过高温(180~200°C )在水合肼和强碱条件下进行。尽管收率 较高(70% ),但高温反应条件在规模化生产中对反应设备要求较高,同时强碱条件下产品 质量难以保障。
[0015]另外,文献(Mahadevan A, Sard H, Gonzalez M, McKew JC, A general method for C3reductive alkylation of indoles, Tetrahedron Letters, 2003, 44:4589-4591)报导了 以路易斯酸三氟化硼乙醚为催化剂,5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸酯为原料, 通过还原-烷基化的方法制备该中间体的方法,收率52%。
[0016]
[0017] 但该反应过程中,将导致双吲哚衍生物(宫海伟,解正峰,合成双吲哚甲烷类衍生 物的研宄进展,有机化学,2012, 32:1195-1207)的产生,由此将导致产品的纯化困难。
[0018]
[0019] 近年来的分析结果表明(Goverdhan G, Reddy AR, Sampath A, et al.,An improved and scalable process for zafirlukast: an asthma drug. Org. Process Res. Dev.,2009, 13:67-72),以4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为烷基化试剂,通过付氏烷基化 制备3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸衍生物的过程中,将导致在 吲哚的2-位和3-位同时进行烷基化,从而产生双取代吲哚杂质。反应原理如下:
[0020]
[0021] 由以上论述可以看出,尽管在已有制备扎鲁司特中间体3-甲氧基-4-(1-甲 基-5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸衍生物的方法中,现有技术中公开了多种方法,但是, 这些合成方法存在显著的或潜在的缺点:氧化银价格昂贵,路易斯酸作为催化剂将导致反 应过程产生的杂质增多,在最终产品中难以去除,提纯困难。因此,在本领域中仍然存在这 样的需求:一种高效、操作简便、产品纯度高,质量好的适于规模化生产的扎鲁司特关键中 间体的合成方法。

【发明内容】

[0022] 本发明目的在于提供一种操作简便,产品纯度高,收率好的扎鲁司特中间体的制 备工艺,以满足规模化生产及医药产品的要求。
[0023] 为解决上述技术问题,本发明是这样实现的:
[0024] 一种扎鲁司特中间体的制备工艺,系以1-甲基-5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲 酰基苯甲酸为原料,在氢转移还原剂2, 6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3, 5-二甲酸酯及质子酸 作用下,于惰性溶剂中反应,即得目的产物扎鲁司特中间体。
[0025] 作为一种优选方案,本发明所述氢转移还原剂2,6-二甲基-1,4-二氢吡 啶-3, 5-二甲酸酯的结构如下:
[0026]
[0027] 其中:R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基;优选为甲基、乙基。
[0028] 进一步地,本发明所述质子酸为氨基磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、脯氨酸或硼 酸;优选为对甲基苯磺酸、脯氨酸。
[0029] 进一步地,本发明所述质子酸的用量,以摩尔百分比计为1-甲基-5-硝基吲哚的 0· 01 ~20 ;优选 0· 1 ~10。
[0030] 进一步地,本发明所述1-甲基-5-硝基吲哚、3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸和 2, 6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3, 5-二甲酸酯的摩尔比依次为:1 :1~2 :1~3 ;优选为1 : 1 ~L 5 :1 ~L 5〇
[0031] 进一步地,本发明所述惰性溶剂为二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙 酯、乙腈、甲苯中的一种或两种以上的混合物;优选为二恶烷、乙酸乙酯。
[0032] 本发明涉及的氢转移还原剂:2, 6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3, 5-二甲酸 酯,可以按如下化学反应原理,以乙酰乙酸酯和甲醛为原料,醋酸铵为氮源,通过缩合 反应来制得(丁盈红,周准良,化学世界,2005, 11:668-671 ;Zolfi gol MA,Safaiee M, Synlett. 2004, 5:827-828):
[0033]
[0034] 本发明扎鲁司特中间体:3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-亚甲基)苯 甲酸的制备工艺,采用2, 6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3, 5-二甲酸酯作为氢转移还原剂,原 料易得,价格低廉;反应
当前第1页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1