扎鲁司特中间体的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细化工产品的生产领域，特别涉及一种哮喘药物扎鲁司特中间体的 制备工艺。
【背景技术】
[0002] 扎鲁司特（Zafirlukast，1)，化学名为[3-[2-甲氧基-4-[(2-甲苯基）磺酰胺基 羰基]苄基]-1-甲基-IH-吲哚-5-亚甲基]氨基甲酸环戊醋，是一种白三烯受体拮抗剂， 竞争性抑制白三烯活性，适用于哮喘的预防和长期治疗。
[0003] 扎鲁司特的结构式：
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[0005] 在扎鲁司特的分子结构中3-甲氧基-4-(5-氨基-1-甲基吲哚-3-亚甲基）苯甲 酸是该结构的核心结构单元。如下所示：
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[0007] 该结构单元的前体化合物是3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-基甲基） 苯甲酸衍生物（结构如下式），因此，该中间体的制备成为扎鲁司特制备技术的关键。
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[0009] 作为该中间体的已有制备方法，在文献（李伟，宁奇，扎鲁司特的合成.中国医药 工业杂志，2004, 35:451-452 ;Brown FJ，Bemstein PR，Yee YK, et al. Heterocyclic amide derivatives:US, 4859692)中介绍了以5-硝基吲噪为原料，4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸 甲酯为烷基化试剂，在氧化银作用下，通过付氏烷基化反应得到3-甲氧基-4-(5-硝基吲 哚-3-亚甲基）苯甲酸甲酯；再通过进一步的N-烷基化制得3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝 基-吲哚-3-亚甲基）苯甲酸甲酯；最后水解得到3-甲氧基-4-(5-硝基-1-甲基吲 哚-3-基甲基）苯甲酸。反应总收率约30%。作为该反应过程关键步骤：烷基化反应中， 价格昂贵的氧化银的使用，极大限制了该方法在规模化生产中的应用。反应原理如下：
[0011] 作为上述方法的改进工艺，在文献（Srinivas K, Srinivasan N, Ramakrishna M, et al. , Org. Process Res. Dev. 2004, 8:952-954 ;吴孝国，毛亚琴，扎鲁司特的合成工艺改进， 中国现代应用药学杂志，2009, 26:36-38)中介绍了，以1-甲基-5-硝基吲哚为反应底物， 4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸为烷基化试剂，溴化锌作为催化剂，收率提高到62%。
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[0013] 在专利（杨立民，一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法，CN101104601A)中介 绍了在路易斯酸作用下，以5-硝基吲哚为原料，3-甲氧基-4-甲氧羰基苯甲酰氯为酰基化 试剂，通过付氏酰基化反应及羰基还原过程制备扎鲁司特中间体的方法。该工艺过程中在 第二步骤的羰基还原时，通过高温（180~200°C )在水合肼和强碱条件下进行。尽管收率 较高（70% )，但高温反应条件在规模化生产中对反应设备要求较高，同时强碱条件下产品 质量难以保障。
[0015]另外，文献（Mahadevan A, Sard H, Gonzalez M, McKew JC, A general method for C3reductive alkylation of indoles, Tetrahedron Letters, 2003, 44:4589-4591)报导了 以路易斯酸三氟化硼乙醚为催化剂，5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸酯为原料， 通过还原-烷基化的方法制备该中间体的方法，收率52%。
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[0017] 但该反应过程中，将导致双吲哚衍生物（宫海伟，解正峰，合成双吲哚甲烷类衍生 物的研宄进展，有机化学，2012, 32:1195-1207)的产生，由此将导致产品的纯化困难。
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[0019] 近年来的分析结果表明（Goverdhan G, Reddy AR, Sampath A, et al.，An improved and scalable process for zafirlukast: an asthma drug. Org. Process Res. Dev.，2009, 13:67-72)，以4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为烷基化试剂，通过付氏烷基化 制备3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-亚甲基）苯甲酸衍生物的过程中，将导致在 吲哚的2-位和3-位同时进行烷基化，从而产生双取代吲哚杂质。反应原理如下：
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[0021] 由以上论述可以看出，尽管在已有制备扎鲁司特中间体3-甲氧基-4-(1-甲 基-5-硝基吲哚-3-亚甲基）苯甲酸衍生物的方法中，现有技术中公开了多种方法，但是， 这些合成方法存在显著的或潜在的缺点：氧化银价格昂贵，路易斯酸作为催化剂将导致反 应过程产生的杂质增多，在最终产品中难以去除，提纯困难。因此，在本领域中仍然存在这 样的需求：一种高效、操作简便、产品纯度高，质量好的适于规模化生产的扎鲁司特关键中 间体的合成方法。
【发明内容】
[0022] 本发明目的在于提供一种操作简便，产品纯度高，收率好的扎鲁司特中间体的制 备工艺，以满足规模化生产及医药产品的要求。
[0023] 为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：
[0024] 一种扎鲁司特中间体的制备工艺，系以1-甲基-5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲 酰基苯甲酸为原料，在氢转移还原剂2, 6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3, 5-二甲酸酯及质子酸 作用下，于惰性溶剂中反应，即得目的产物扎鲁司特中间体。
[0025] 作为一种优选方案，本发明所述氢转移还原剂2,6-二甲基-1,4-二氢吡 啶-3, 5-二甲酸酯的结构如下：
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[0027] 其中：R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苄基；优选为甲基、乙基。
[0028] 进一步地，本发明所述质子酸为氨基磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、脯氨酸或硼 酸；优选为对甲基苯磺酸、脯氨酸。
[0029] 进一步地，本发明所述质子酸的用量，以摩尔百分比计为1-甲基-5-硝基吲哚的 0· 01 ~20 ;优选 0· 1 ~10。
[0030] 进一步地，本发明所述1-甲基-5-硝基吲哚、3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸和 2, 6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3, 5-二甲酸酯的摩尔比依次为：1 :1~2 :1~3 ;优选为1 : 1 ~L 5 :1 ~L 5〇
[0031] 进一步地，本发明所述惰性溶剂为二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙 酯、乙腈、甲苯中的一种或两种以上的混合物；优选为二恶烷、乙酸乙酯。
[0032] 本发明涉及的氢转移还原剂：2, 6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3, 5-二甲酸 酯，可以按如下化学反应原理，以乙酰乙酸酯和甲醛为原料，醋酸铵为氮源，通过缩合 反应来制得（丁盈红，周准良，化学世界，2005, 11:668-671 ;Zolfi gol MA，Safaiee M, Synlett. 2004, 5:827-828)：
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[0034] 本发明扎鲁司特中间体：3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-亚甲基）苯 甲酸的制备工艺，采用2, 6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3, 5-二甲酸酯作为氢转移还原剂，原 料易得，价格低廉；反应