二氢异噁唑类化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种二氢异噁唑类化合物及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 二氢异噁唑类化合物，因其具有较高的生物活性和潜在的生理药理活性，受到人 们的广泛关注。例如，含有二氢异噁唑骨架的药物被用作一种高效的治疗革兰氏阳性菌所 造成的感染的抗菌药（见参考文献：Barbachyn, M. R. et al.J JfetZ泛6??.2003，你， 284)。二氢异噁唑类化合物还是一种有效的抗结核药物(见参考文献：Tangallapally, R. P. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 2乙 6638)。除了在药物中的应用外，二氢异 噁唑类化合物也是一类重要的除草剂。（见参考文献：S ·库迪斯；E ·巴奥曼；W ·冯德恩等 2003, CN1402723)。另外，二氢异噁唑类化合物在有机小分子配体中也有广泛的应用。例如， 具有两个二氢异噁唑类骨架的有机二氮双齿配体可以用于有机不对称合成中，并在反应中 被证明对反应的手性控制有很好的作用。(见参考文献：Arai，M. A. etal. J 泛￡?. Soc. 2001, 123, 2907) 〇
[0003] 除此以外，二氢异噁唑类化合物还是一类非常有用的有机合成砌块，可用于构 建结构更加复杂多变的其他有机化合物。例如，Curran利用雷尼镍在醋酸-醋酸钠缓冲 溶液的帮助下实现了二氢异噁唑环的开环反应，得到β-羟基酮类化合物(见参考文献： Curran, D. P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5826 )〇
[0004] 文献中报道过的合成芳基嘧啶邻位单氰基化合物的方法主要有以下几种： (一）Sasaki等人利用ω-氯代异亚硝基苯乙酮和丙烯腈在三乙胺和乙醚溶剂中发生 环加成反应，得到3-苄基-5-氰基二氢异噁唑。但是该方法的原料合成较为复杂(见参考 文献：Sasaki, Τ. etal?及/77. CXe?. 5bc. >/?·，1971，《，185-189)。
[0005] (二）Kozikowski等人用硝基化合物在异氰酸醋和三乙胺的帮助下，完成了分子内 的环化反应，合成了二氢异噁唑类化合物。但是该方法同样存在原料合成复杂等缺点(见参 考文献：Kozikowski, A. P. ; Steint, P. D. 7； As. CXe?. 5bc. 1982，7似，4023)。
[0006] (三）Itoh等人则用丙酮或苯乙酮作为溶剂在硝酸铈铵的促进下，与烯烃发生三 组分反应，合成了一类乙酰基或苯甲酰基取代的二氢异噁唑类化合物。但是该方法对底 物的范围有较大的限制，且使用了过量的原料造成浪费（见参考文献：Itoh，K. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7035)〇
[0007] (四）Schmidt等人以取代乙酮类化合物为原料和苯乙炔通过三步合成，一锅法得 到目标产物(见参考文献：Schmidt, E. Y. etal.Crg. Zeii.2013, 75； 104)。
[0008] 综上所述，二氢异噁唑类化合物的合成方法有以上几种，但是这些反应的底物都 相对比较复杂，往往要通过几步反应得到。并且，这些反应往往需要使用强酸或强碱等比较 苛刻的条件。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的之一在于提供一种3-酰基取代的二氢异噁唑化合物。
[0010] 本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。
[0011] 为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
[0012] 根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案： 一种二氢异噁唑类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
R1 =苯基、甲基苯基、-Ac-Ph, cyclopropyl, -Ts-indolyl;
[0013] 一种制备上述的二氢异噁唑类化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤： 在惰性气氛下，将炔烃、烯烃、硝酸铜、烷基腈类化合物按I :(1. 〇~8. 0) :(2. 0~8. 0): (2. 0~10. 0)的摩尔比加入到苯甲腈溶剂中，于60 °C下搅拌反应至反应原料消失；反应结 束后，用水和饱和食盐水分别洗涤，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经去除溶剂后得粗产物； 该粗产物经分离提纯得到二氢异噁唑类化合物；所述的炔烃的结构式为：R^-=-H ;所述 的烯烃的结构式为：
[0014] 上述的烷基腈类化合物是C3~C6的直连或支链腈类化合物。
[0015] 本发明的取代的二氢异噁唑类化合物是一类重要的有机反应中间体，通过不同类 型的有机化学反应，如开环反应、加成反应、取代反应等，可方便、快捷地合成出一系列的芳 二氢异噁唑类衍生物，有关反应举例如下：该类化合物的脱保护后的取代产物是一类具有 抗毒蕈碱活性的药物(见参考文献：De Amici, M·，Conti, P·，Vistoli, G·，Carrea, G. , Ottolina, G. , De Micheli, C. , Med. Chem. Res. 2001, 10, 615) ；Boehringer Ingelheim公司开发的GPR119拮抗剂也包含该类化合物的脱保护后取代的含有二氢异 P惡挫环的[5,6]螺环骨架（见参考文献：Wellenzohn, B., Lessel, U., Beller, A., Isambert, T., Hoenke, C., Nosse, B., J. Med. Chem. 2012, 55, 11031)〇
[0016] 本发明方法原料简单易得，并采用硝酸铜作为氮源和氧源，在铜的促进下有最好 的反应活性。反应使用了常规的反应溶剂，操作简单，条件温和，反应环保，产率中等到优 秀，在工业生产中有很好的发展前景。
【具体实施方式】
[0017] 实施例一 ：3-苯甲酰基-4, 5-二氢异噁唑基-5-羧酸丁酯 3-苯甲酰基-4, 5-二氢异噁唑基-5-羧酸丁酯采用下述步骤：①在1000毫升反应釜 中加入15. 3克苯乙炔，28. 9克丙烯酸正丁酯，72. 5克硝酸铜，25. 0克丙腈添加物，750毫升 苯甲腈，加热至60 °C。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系 中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去 掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯=30 : 1)纯化，得到34. 45克 3-苯甲酰基-4, 5-二氢异噁唑基-5-羧酸丁酯，产率为83%。
[0018] -11744, 1655, 1582, 1261, 1205, 704. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): J 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7. 5 Hz, 2H),5. 19 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 4. 23 (t, J = 6. 5 Hz, 2H), 3.70-3.59 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7. 5 Hz, 3H). 13C 匪R (CDCl3, 125 MHz) : ^185.6, 169.3, 157.0, 135.6, 134.1, 130.5, 128.6, 79.2, 66.2, 8.6, 30.6, 19.1, 13.8. LC-MS (MALDI/DHB) m/z: 298 [M+Na]. HRMS (MALDI/DHB) m/z:calcd for C15H17NO4Na [M+Na] 298.1050, found 298.1050. 实施例二：3- (4-甲基-苯甲酰基）-4, 5-二氢异噁唑基-5-羧酸丁酯 3- (4-甲基-苯甲酰基）-4, 5-二氢异噁唑基-5-羧酸丁酯采用下述步骤：①在1000 毫升反应釜中加入17. 4克4-甲基苯乙炔，28. 9克丙烯酸正丁酯，72. 5克硝酸铜，25. 0克正 己腈添加物，500毫升苯甲腈，加热至60 °C。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失； ②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经饱和食盐水洗涤， 干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯=30 : 1)纯化，得到32. 00克3- (4-甲基-苯甲酰基)-4, 5-二氢异噁唑基-5-羧酸丁酯，产率为 74% 〇
[0019] -11744, 1651, 1604, 1261, 1202, 900, 740. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): J 8.12 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 5.16 (dd, /=11.5, 7.5 Hz, 1H), 4.21 (t, /=6.7 Hz, 2H), 3.69-3.57 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 0.93 (t, / = 7. 5 Hz, 3H). 13C 匪R (CDCl3, 125 MHz) : ^185.1, 169.4, 157.0, 145.1, 133.0, 130.6, 129.3, 79.0, 66.1, 38.8, 30.6, 21.9, 19.1, 13.8. EI-MS m/z (%):289 (3) [M+], 119 (100), 91 (33), 57 (18). HRMS (ESI) m/z:calcd for C16H20NO4 [M+H] 290.1387, found 290.1384. 实施例三：3- (4-乙酰基苯甲酰基）-4, 5-二氢异噁唑基-5-羧酸丁酯 3- (4-乙酰基苯甲酰基）-4, 5-二氢异噁唑基-5-羧酸丁酯采用下述步骤：①在1000 毫升反应釜中加入21. 7克4-乙炔基苯乙酮，346. 8克丙烯酸正丁酯，145. 0克硝酸铜，25. 0 克2-己腈添加物，750毫升苯甲腈，加热至60 °C。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料 消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经饱和食盐水 洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯= 5 : 1)纯化，得到33. 65克3- (4-乙酰基苯甲酰基)-4, 5-二氢异噁唑基-5-羧酸丁酯，产 率为71%。
[0020] -11742, 1688, 1656, 1582, 1259, 1204, 904, 858. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : J 8. 28 (d, /= 8. 5 Hz, 2H)，8. 02 (d, /= 8. 5 Hz, 2H), 5.21 (dd, /=11.5, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (t, /=7.0 Hz, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H), 0.94 (t, / = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : ^ 197.6, 185.0, 169.1, 157.0, 140.6, 138.7, 130.7, 128.3, 79.4, 62.3, 38.2, 30.6, 27.0, 19.1, 13.8. EI-MS m/z (%): 317 (I) [M+], 147 (!00)〇
[0021] calcd for C17H20NO5 [M+H] 318. 1336, found 318. 1328. 实施例四：3