由偕二氟烯烃制备多取代呋喃衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备多取代呋喃衍生物的方法，具体地说，涉及一种金属催化下， 由偕二氟烯烃与活泼亚甲基化合物反应制备多取代呋喃衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 呋喃环作为一种典型的五元含氧杂环，广泛的存在于多种天然产物中。多取代呋 喃化合物不仅是有机合成的重要中间体，在农药、医药、香料、香精、染料等领域都有着非常 广泛的应用。以下列出了几种具有生物活性的取代呋喃化合物，其中Ranitidine作为一种 治疗胃溃疡的药物，是商业上最成功的药物之一：
[0003]
[0004] 参见文献：（a)D. J. Gerhart, J. C. Coll, J. Chem. Ecol.，1993, 19, 2697 ; (b) A. F. Pozharskii, A. T. Soldatenkov, A. R. Katritzky, Heterocycles in Life and Society, Wiley, Chichester, 1997 ； (c)M. Elbandy, P. B. Shinde, H. T. Dang, J. Hong, K. S. Bae, J. H. Jung, J. Nat. Prod., 2008, 71, 869 ； (d) R. Jadulco, P. Proksch, V. Wray, B. A. Sudarsono, U. Graic, J. Nat. Prod., 2001, 64, 527 ; (e)焦耳 J. A. (J. A. Joule),米尔斯 K. (K. Mills)著·由业诚 (C. Ye),高大彬（D.B. Gao)等译。杂环化学（Heterocyclic Chemistry)。北京：科学出版社 (Beijing :Science Press), 2004,335〇
[0005] 迄今为止，已有大量合成多取代呋喃衍生物的方法，除经典的帕尔诺尔合成法 (Paal-Knorr Synthesis)和菲思特-比奈瑞合成法（Feist-Benary Synthesis)，通过 分子内或分子间的环加成反应合成多取代呋喃的方法也得到了科学家们的广泛关注。
[0006] Burger等人报道了在NaH存在的条件下，3, 3-二氟稀丙基酮类化合物经分子 内环加成反应合成多取代呋喃衍生物的方法（Monatshefte fiir Chemie, 2007, 138, 227)。 Ichikawa等人报道了 3, 3-二氟烯丙基酮烯醇类化合物经分子内亲核取代得到呋喃衍生物 的方法（Synlett, 200357)。
[0007] 现有技术中存在的不足主要表现在：需采用贵金属作为催化剂、底物不易得及适 用性不广、合成的呋喃衍生物的取代基团多样性受限等。
[0008] 鉴于此，本领域迫切需要一种低成本（避免使用贵金属为催化剂）、底物易得及适 应性广和产物具有多样性的由含氟烯烃制备多取代呋喃衍生物的方法。这也成为本发明需 要解决的技术问题。
【发明内容】
[0009] 本发明的发明人在现有技术和科研成果的基础上，经进一步深入的研宄，发现了 一种采用成本相对较低的金属作为催化剂来制备多取代呋喃衍生物的方法，克服了现有技 术中存在的不足（如贵金属为催化剂等）。
[0010] 本发明的目的在于，提供一种由含氟烯烃制（式II所示化合物）备多取代呋喃衍 生物（式I所示化合物）的方法。
[0011] 所述方法的主要步骤是：在有铜盐（催化剂）及元素周期表中I A(族）中元素的 含氧酸盐（碱）存在条件下，由式II所示化合物与式III所示化合物在非质子有机溶剂中，于 90C~120C反应得到目标物（式I所示化合物）；
[0012]
[0013] 式中，RACf C4直链或支链的烷基，卤代的CfC4直链或支链的烷基，5~6 元芳环基或杂环基；
[0014] R2为具有吸电子效应的基团（如氰基、磺酸基或取代磺酸基等），或^& (曲线标 记处为取代位置，下同）；
[0015] A为C4~C 1(|的芳环基或杂环基，或取代的C 4~C 1(|的芳环基或杂环基；
[0016] 其中，R3SC1-C4直链或支链的烷基，C 1-C4直链或支链的烷氧基，苯基，或 RdPR5分别独立选自：氢（H)或C1-C3直链或支链的烷基中一种；
[0017] 所述杂环基的杂原子为氧（0)或/和硫（S)，杂原子个数为1或2 ;
[0018] 所述取代的C4~Cltl的芳环基或杂环基的取代基选自：下列基团中一种或二种以 上（含二种，下同）：
[0019] Ci~C4直链或支链的烷基、C1-C4直链或支链的烷氧基、卤素（F、Cl、Br或/和 I)、苯基、苄氧基（BncH )、R6S (R6SC1W C4直链或支链的烷基）或氰基，取代基个数为1~ 3的整数。
[0020] 式 II 所示化合物的制备参见文献 C. S. Thomoson，H. Martinez，W. R. Dolbier，Jr.，J. Fluorine Chem. 2013, 150, 53〇
[0021] 由上述技术方案可知，本发明提供一种由偕二氟烯烃与含活泼亚甲基化合物反应 制备2, 3, 5-三取代呋喃衍生物的方法。此法具有低成本（避免使用贵金属为催化剂）、底 物易得及适应性广和产物具有多样性等优点。
【具体实施方式】
[0022] 在本发明一个优选的技术方案中：
[0023] 优选的催化剂是亚铜（Cu+)盐，更优选的催化剂是卤化亚铜（CuC I、CuBr或Cu I 等），推荐使用的催化剂是碘化亚铜（CuI)。
[0024] 在本发明另一个优选的技术方案中：
[0025] 优选的碱为元素周期表中I A (族）中元素的碳酸盐"&20)3、1(20)3或Cs 20)3等）， 推荐使用的碱为盐酸铯（Cs2CO3)。
[0026] 在本发明另一个优选的技术方案中：
[0027] 优选非质子有机溶剂是：N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或二甲基亚砜（DMSO)。
[0028] 在本发明又一个优选的技术方案中：
[0029] 札为C C 3直链或支链的烷基；R 2为氰基或苯磺酸基（丨-|_% >
[0030] A为C6~C 1(|的芳环基或杂环基，或取代的C 6~C 1(|的芳环基或杂环基；
[0031] 其中，所述杂环基的杂原子为0或S，杂原子个数为1或2 ;
[0032] 所述取代的C6~Cltl的芳环基或杂环基的取代基选自下列基团中一种或二种以上 (含二种）：
[0033] C1-C3直链或支链的烷氧基，R #-，卤素（F、Cl、Br或/和I)或苯基，Rf^C1-C3直链或支链的烷基，取代基个数为1~3的整数。
[0034] 进一步优选的札为甲基或乙基。
[0035] 进一步优选的A为萘基或取代苯基；
[0036] 所述取代苯基的取代基选自一丨，卤素（F、Cl、Br或/和I)，苯基或甲氧基中一 种或二种以上；
[0037] 更优选的A为下列基团中一种：
[0038]
[0039] 在本发明又一个优选的技术方案中：
[0040] &为C C 3直链或支链的烷基，卤代的C C 3直链或支链的烷基，苯基或五元杂 环基，所述五元杂环基的杂原子为0或S ;
[0041] R2^
为C1-C3直链或支链的烷基、C 1-C3直链或支链的烷氧基、苯基 ?
《4和R 5分别独立选自或C C 3直链或支链的烷基中一种；
[0042] A为C4~C 1(|的芳环基或杂环基，或取代的C 4~C 1(|的芳环基或杂环基；
[0043] 其中，所述杂环基的杂原子为0或S，杂原子个数为1或2 ;所述取代的C4~C 1Q的 芳环基或杂环基的取代基选自下列基团中一种或二种以上（含二种）：
[0044] C1- C 4直链或支链的烷基，C广C 3直链或支链的烷氧基，卤素（F、Cl、或/和 I)，苯基，苄氧基（}，R6S 0?6为C C 3直链或支链的烷基）或氰基，取代基个数为1~ 3的整数。
[0045] 进一步优选的R1为甲基，乙基，正丙基，异丙基，苯基，呋喃基，卤代（F、C1、Br或/ 和I)甲基；
[0046] 更进一步优选的&为：甲基，乙基，异丙基，苯基，2-呋喃基或二氟甲基 (CF 2H) 〇 O
[0047] 进一步优选的仏为R3为甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、或 \ R3, |_ILR5 RjBR5分别独立选自：甲基、乙基或丙基中一种。
[0048] 进一步优选的A为(：4或C 7的杂环基，C 1(|的芳环基，或取代的六元芳环基；
[0049] 其中，所述杂环基的杂原子为0或S，杂原子个数为1或2 ;所述取代的六元芳环基 的取代基选自下列基团中一种或二种以上：
[0050] Ci~C 4直链或支链的烷基，C C 3直链或支链的烷氧基，卤素（F、Cl、Br或/和 I)，苯基，苄氧基（Βη〇·|), R6S- 0?6为C C 3直链或支链的烷基）或氰基，取代基个数为~ 3的整数；
[0051] 更进一步优选的A为噻吩基，萘基或取代苯基；
[0052] 其中，所述取代苯基的取代基选自下列基团中一种或二种以上：
[0053] 甲基、叔丁基、甲氧基、苯基、卤素（F、Cl、Br或I)、苄氧基（)、\^_丨或氰基，取 代基个数为1或2。
[0054] 再进一步优选的A为下列基团中一种：
[0055]
[0056] 下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好的理解本发明的内 容。因此，本发明的保护范围不受所举之例的限制。
[0057] 实施例1
[0058] 2-甲基-3-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基）呋喃（化合物I -1)的合成：
[0059]
[0060] 在氩气保护条件下，将称取的 CuI (9. 55mg，0· 05mmol)和 Cs2CO3 (652mg，2. Ommol) 置于干燥的25mL两口烧瓶中，加入5mL干燥的DMS0,依次加入化合物II -I (170mg， 1.0臟〇1)和化合物111-1(20〇11^，2.0臟〇1)，开启搅拌，于90°0条件下反应约1211(用11(：决 定停止反应的时间），冷却至室温，用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸 馏除去乙酸乙酯，残余物经硅胶柱柱层析分离（正己烷：乙酸乙酯=25 :1(V/V))，得到白色 固体（化合物I -1)，熔点94. 6-95. 3°C，收率88%。
[0061] 1H NMR (400MHz, CDCl3) ： δ 7. 56 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 91 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 69 (s, 1H), 3. 82 (s, 3H), 2. 63 (s, 3H), 2. 43 (s, 3H) ；13C NMR(100MHz, CDCl3) :δ 194. 2, 159. 4, 157. 2, 151. 7, 125. 2, 123. 2, 122. 9, 114. 2, 103. 4, 55. 3, 29. I, 14. 5 ； HRMS(EI) :calcd for C14H1403[M] + :230. 0943, found:230. 0942。
[0062] 实施例2
[0063] 2-甲基-3-乙酰基-5-(4-苄氧基苯基）呋喃（化合物I -2)的合成：
[0064]
[0065] 除用化合物II _2替代实施例1中的化合物II -1外，其余步骤与实施例1相同，得 到白色固体（化合物I -2)，熔点119.9-120. 5°C，收率90%。
[0066] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 7. 56 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 43 - 7. 36 (m，5H)，6. 99 (d，J =8. 8Hz，2H) ,6.70 (s，lH) ,5.08 (s，2H) ,2.64 (s，3H) ,2.42 (s，3H) ;13C NMR (100MHz，CDCl3) :δ 194. 2, 158. 6, 157. 3, 151. 7, 136. 8, 128. 6, 128. I, 127. 5, 125. 2, 123. 3, 123. 2, 115. 2, 10 3. 6, 70.1 , 29. 2, 14. 5 ;HRMS (EI) :calcd for C20H18O3[M] +:306. 1256, found:306. 1255。
[0067] 实施例3
[0068] 2-甲基-3-乙酰基-5-(亚甲二氧基苯基）呋喃（化合物I -3)的合成：
[0069]
[0070] 除用化合物II -3替代实施例1中的化合物II -1外，其余步骤与实施例1相同，得 到白色固体（化合物I -3)，熔点101. 9-102. 8°C，收率91 %。
[0071] 1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7. 15 (dd, J = 8. 8, I. 6Hz, 1H), 7. 10 (d, J = I. 6Hz, 1H), 6. 82 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 6. 69 (s, 1H), 5. 98 (s, 2H), 2. 64 (s, 3H), 2. 44 (s, 3H) ；13C NMR(100MHz, CDCl3) : δ 194. I, 157. 4, 151. 5, 148. I, 147. 4, 124. 3, 123. 2, 117. 7, 108. 7, 104. 5 ,103. 9, 101. 3, 29. I, 14. 5 ；HRMS(EI) :calcd for C14H12O4[M] + :244. 0736, found:244. 0735〇
[0072] 实施例4
[0073] 2-甲基-3-乙酰基-5-(3, 4-二甲氧基苯基）呋喃（化合物I -4)