3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
【专利说明】3-碘-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-碘-6-氯咪挫并[1，2-b] 嘆的合成方 法。
[0002] (二）【背景技术】 2012年7月18号公布咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物及其作为PDElO抑制剂的用途，步 骤如下： 将溴（7. 9ml，154. 3mmol)加至 6-氯-嘆-3-基胺（20g，154. 3mmol)及碳酸氢 钠（25. 9g，308. 8mol)在甲醇（500ml)的搅拌悬浮液中。将混合物在室温搅拌16小时， 然后过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释并用饱和硫代硫酸钠溶液、水及饱和碳酸钠溶液清洗。分 离有机层，干燥（Na 2SO4),过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体1(24. 59g，64% )的棕色固 体，其无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS :208[M+H]+;Rt :0. 59分钟。
[0003] 将中间体 I (5g，24mmol)及 2_ 漠-1-环丙基-乙酬（15. 25g，93. 6mmol)的 混合物在80°搅拌16小时。将粗产物悬浮在二氯甲烷中并用碳酸氢钠饱和溶液清洗。分 离有机层，干燥（Na 2SO4),过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化（二氧化硅； 二氯甲烷在庚烷中40/60至100/0)。收集所需流分并真空浓缩，得到咪唑并[l，2-b]哒 嗪衍生物。
[0004] 在这类化合物中，3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪是有机合成的重要中间体，主要 用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生产及香料等方面，该制备方法鲜少有文献记 载，不利于该产品及衍生物的研宄与发展，需要改进。
[0005] (三）
【发明内容】
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成 方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
[0006] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤： 以3_氨基_6_氯嘆、氯乙酸水溶液、N-碘代丁二酰亚胺为原料，3_氨基_6_氯嘆 与氯乙醛水溶液二者物质的量之比为1 :〇. 5-3. 8, 3-氨基-6-氯哒嗪与N-碘代丁二酰亚 胺物质的量之比为1: 〇. 8-3. 0,在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35-105°C连续反应生成 3-鹏氣味挫并[1，2-b]啦嘆粗广品，经提纯后得到3-鹏氣味挫并[1，2 -b]啦嘆纯 品。
[0007] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，溶剂为乙腈，1，4-二氧六 环，DMF，水，乙酸乙醋，乙醇，叔丁醇中的一种或两种。
[0008] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，所述碱为碳酸氢钠，氢氧 化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种。
[0009] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，反应物与溶剂的投料量 为：m (3_氛基_6_氣嘆）：m (溶剂）=1:1. 2-6. 0,以上为重量之比。
[0010] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，提纯步骤为加入萃取剂萃 取，蒸发浓缩，重结晶。
[0011] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，重结晶溶剂为乙酸乙酯/ 正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:5,以上为体积比。
[0012] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，氯乙醛水溶液中氯乙醛的 质量浓度为40%。
[0013] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪吡啶的合成方法，在35-105°C反应6-18 个小时。
[0014] 其反应为：
本发明的有益效果：本发明反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，同时制备反应 中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设 备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度等优势条件， 此工艺易于推广。
[0015] (四）【具体实施方式】 实施例1 : 在500毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38. 86g，300mmol )，40%的氯乙 醛水溶液（58. 88g，300mmol)、碳酸氢钠（30. 24g，360mmol)和 260mL(205g)叔丁醇，开动磁 力搅拌器，反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪 反应完毕，加入N-碘代丁二酰亚胺（80. 99g，360mmol)，水浴加热50°C搅拌下再反应6小 时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼 用乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并[l，2-b]哒嗪，滤液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品 3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，干燥后，计算收率85. 27%，纯度98. 80% (HPLC)，核磁共 振分析：1HNMR (400Hz，CDC13) δ : 7. 90 (s, 1H)，7. 84 (s, 1H)，7. 12 (s, 1H)。
[0016] 实施例2: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38. 86g，300mmol )，40%的氯乙 醛水溶液（70. 65g，360mmol)、碳酸氢钠（30. 2g，360mmol)和150mL(135g)乙酸乙醋，开动磁 力搅拌器，反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯-哒 嗪反应完毕，加入N-碘代丁二酰亚胺（80. 99g，360mmol)，水浴加热50°C搅拌下再反应6 小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼 用乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并[l，2-b]哒嗪，滤液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品 3-碘-6-氯咪唑并[l，2-b]哒嗪，干燥后，计算收率79. 30%，纯度98. 46% (HPLC)。
[0017] 实施例3: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38. 86g，300mmol )，40%的氯乙 醛水溶液（70. 65g，360mmol)、碳酸氢钠 （30. 2g，360mmol)和200mL(158g)乙腈，开动磁力搅 拌器，反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应 完毕，加入N-碘代丁二酰亚胺（80. 99g，360mmol )，水浴加热50°C搅拌下再反应6小时，TLC 和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙 酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嘆，滤液用乙酸乙酯萃取， 旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-碘-6-氯 咪唑并[1，2-b]哒嗪，干燥后，计算收率85. 10%，纯度99. 00% (HPLC)。
[0018] 实施例4: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38. 86g，300mmol )，40%的氯乙 醛水溶液（70.658,3601111]1〇1)、氢氧化钠（14.48,3601111]1〇1)和2001]11^(1588)乙醇，开动磁力搅 拌器，反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应 完毕，加入N-碘代丁二酰亚胺（80. 99g，360mmol )，水浴加热50°C搅拌下再反应6小时，TLC 和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙 酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嘆，滤液用乙酸乙酯萃取， 旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-碘-6-氯 咪唑并[1，2-b]哒嗪，干燥后，计算收率75. 62 %，纯度98. 17% (HPLC)。
[0019] 实施例5: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38. 86g，300mmol )，40%的氯乙 醛水溶液（117. 8g，600mmol)、碳酸氢钠（30. 2g，360mmol)和IOOmL(100g)水，开动磁力搅拌 器，反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完 毕，加入N-碘代丁二酰亚胺（67. 49g，300mmol)，水浴加热50°C搅拌下再反应6小时，TLC 和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙 酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑