一种哌拉西林酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物的制备方法，具体为一种哌拉西林酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 哌拉西林（piperacillin)化学名为（2S, 5R, 6R)-6-[2-(2R)-4-(4-乙基-2, 3-双 氧代-1-哌嗪基）甲酰胺基-2-苯乙酰胺基]青霉烷酸，为半合成青霉素类抗生素，外观为 白色或类白色粉末，由日本富山化学工业株式会社开发。哌拉西林对革兰阳性菌的作用与 氨苄西林相似，对肠球菌有较好的抗菌作用，对于某些拟杆菌和梭菌也有一定效果，具有广 谱抗菌作用。其结构式如下所示。
[0003]
[0004] 哌拉西林的结构式
[0005] 哌拉西林酸的合成工艺中通常采用氨苄西林与4-乙基-2, 3-双氧代哌嗪基甲酰 氯（简称EDPC)进行酰化反应生成哌拉西林酸，具体反应式如下所示。
[0006]
[0007] 哌拉西林合成反应方程式
[0008] 酰化试剂EDPC特别容易与反应器中的水相互作用发生水解反应，EDPC的水解反 应会生成HCl，HCl会造成反应器中的pH下降，进一步导致哌拉西林酸的生成反应向逆反应 方向进行。
[0009] 现有技术中公开了一种哌拉西林的合成工艺（参见"哌拉西林钠的合成工艺改 进"，陆晨阳，《山西化工》，第29卷第3期，2009年6月，第19-21页），在酰化过程中，使用 EDPC作为酰化试剂与氨苄西林反应制备哌拉西林酸，为防止EDPC水解反应的发生，酰化过 程中没有水的参与，只使用二氯甲烷作溶剂，但是在进入产品纯化结晶工序前，需要频繁将 氨苄西林产品从二氯甲烷有机相萃取到水相，增加了操作步骤，降低了提取收率。同时，二 氯甲烷用量较大，每处理Ikg氨苄西林约需使用12kg的二氯甲烷。二氯甲烷作为二类溶剂， 对操作工人的身体健康也会造成严重影响；而且最终得到的产物纯度只有97. 6%，给后续 产品的纯化增加了工作量。现有技术中公开了另一种哌拉西林的合成工艺（参见"哌拉西 林钠的合成新工艺"，李忠华，《山西医科大学学报》，第33卷第4期，2002年8月，第333-334 页），在酰化过程中使用水和乙酸乙酯作为溶剂，乙酸乙酯的价格较高，不仅给整个合成工 艺增加了成本，而且酰化过程中酰氯加入后会迅速的水解，导致容器内的PH值迅速地、大 幅度下降，从而造成哌拉西林酸收率的下降，而且PH值的下降也会导致产品及反应物的降 解，使产品含量仅为95. 3%，随着存储时间的延长，降解产物会逐渐增多，影响药品的质量。
【发明内容】
[0010] 本发明是提供一种哌拉西林酸的制备方法，以解决现有哌拉西林生产工艺酰化过 程中使用有机溶媒增加后续除杂难度，以及酰氯的加入导致氨苄西林产品降解的问题。
[0011] 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
[0012] 一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
[0013] a、加入原料：向反应器中加入氨苄西林、水、pH = 6. 0~9. 0的缓冲溶液；
[0014] b、酰化反应：继续向反应器中加入EDPC，同时加碱性调节剂控制pH为6. 0~9. 0， 在0~10°C温度范围内保温反应30~60min ;
[0015] c、结晶纯化：加入溶剂进行结晶，控制结晶温度为15°C ±2°C，滴加酸性调节剂调 至终点pH = 1. 5~2. 0,在0~10°C温度范围内养晶Ih后，过滤，洗涤，干燥，得到哌拉西 林酸成品。
[0016] 本发明的进一步改进在于：所述步骤a中加入的氨苄西林与水的质量比为1:3~ 1:10,加入的水与缓冲溶液的体积比为4:1~10:1。
[0017] 本发明的进一步改进在于：所述步骤a中加入的缓冲溶液为硼酸-硼砂缓冲溶液、 柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲 溶液、氨-氯化铵缓冲溶液中的一种。
[0018] 本发明的进一步改进在于：所述步骤b中加入的EDPC与步骤a中加入的氨苄西林 的质量比为1:1~1:4。
[0019] 本发明的进一步改进在于：所述步骤b中加入的碱性调节剂为氢氧化钠、碳酸氢 钠、碳酸钠、氨水中的一种。
[0020] 本发明的进一步改进在于：所述步骤c中加入的溶剂为水、乙酸乙酯、丙酮、乙醇 中一种或任意两种的组合，步骤c中加入的溶剂与步骤a中加入的水的体积比为1:1~ 5:1〇
[0021] 本发明的进一步改进在于：所述步骤c中加入的酸性调节剂为硫酸、硝酸、盐酸、 磷酸、醋酸中的一种。
[0022] 由于采用了上述技术方案，本发明所取得的技术进步在于：
[0023] 本发明的哌拉西林酸的制备方法中，在酰化过程中使用水作溶剂，并且在反应器 中加入缓冲溶液，选择硼酸-硼砂缓冲溶液、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液、甘氨酸-氢氧 化钠缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、氨-氯化铵缓冲溶液中的一种加入反应 体系，对整个反应器中的溶液的PH值起到了稳定作用，即使酰氯EDPC加入后也不会造成整 个反应器内的PH变化幅度过大，阻止了哌拉西林酸的合成反应向逆反应方向进行，降低了 副反应的发生概率，从而提高了哌拉西林酸的收率，并且酰化过程中因为没有其它有机溶 剂的参与，使后面产品的除杂过程变得简单，产品的纯度得到提高，制备的哌拉西林酸的纯 度能达到98. 5%以上。
[0024] 本发明中缓冲溶液选用硼酸-硼砂缓冲溶液、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲溶液、甘氨 酸-氢氧化钠缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、氨-氯化铵缓冲溶液中的一 种，这五种缓冲溶液都是溶质易溶于水的缓冲溶液，在氨苄西林结晶过程中，缓冲溶液的溶 质会留在结晶容器的水相中，缓冲溶液的溶质不会进入氨苄西林结晶中形成杂质。
[0025] 本发明在水相中进行酰化反应，酰化反应中没有使用有机溶剂，使用水作溶剂，使 反应过程更加绿色环保，减少了对操作人员的伤害，而且由于缓冲溶液的加入不会给后面 的产品除杂过程增加杂质。水比有机溶剂的成本要低的多，因此降低了整个制备路线的生 产成本。本发明的哌拉西林的制备方法是一种易操作、低成本、绿色环保的生产工艺，具有 广泛的市场推广价值。
【具体实施方式】
[0026] 本发明公开的一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
[0027] a、加入原料：向反应器中加入氨苄西林、水、pH = 6. 0~9. 0的缓冲溶液；其中加 入的氨苄西林与水的质量比为1:3~1:10,加入的水与缓冲溶液的体积比为4:1~10:1， 缓冲溶液为硼酸-硼砂缓冲液、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、磷 酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液或氨-氯化铵缓冲溶液中的一种。
[0028] 其中，本发明中采用的氨苄西林为市售产品，氨苄西林的质量应符合药典标准。硼 酸-硼砂缓冲溶液的pH = 7. 5-9. 0,其配制方法见常用缓冲液的配制。柠檬酸-磷酸氢二 钠缓冲溶液的pH = 6. 0-8. 0,其配制方法见常用缓冲液的配制。甘氨酸-氢氧化钠缓冲溶 液的pH = 8. 5-9. 0,其配制方法见常用缓冲液的配制。磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液 的pH = 6. 0-8. 0,其配制方法见常用缓冲液的配制。氨-氯化铵缓冲溶液的pH = 8. 0-9. 0， 其配制方法见常用缓冲液的配制。
[0029] b、酰化反应：继续向反应器中加入EDPC，同时加碱性调节剂控制pH为6. 0~9. 0， 在0~10°C温度范围内保温反应30~60min ;其中加入的EDPC与步骤a中加入的氨苄西林 的质量比为1:1~1:4,加入的碱性调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水中的一种。
[0030] 其中，本发明中采用的EDPC为市售产品，EDPC的含量应多97. 0%。碱性调节剂均 以液体状态加入，质量浓度为2%~10%。
[0031] c、结晶纯化：加入溶剂进行结晶，控制结晶温度为15°C ±2°C，滴加酸性调节剂调 至终点pH = 1. 5~2. 0,在0~10°C温度范围内养晶Ih后，过滤，洗涤，干燥，得到哌拉西 林酸成品；其中加入的溶剂为水、乙酸乙酯、丙酮、乙醇中一种或任意两种的组合，加入的溶 剂与步骤a中加入的水的体积比为1:1~5:1，加入的酸性调节剂为硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、 醋酸中的一种。
[0032] 其中，所用酸性调节剂的浓度为lmol/L~5mol/L〇
[0033] 下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：
[0034] 实施例1
[0035] 一种哌拉西林酸的制备方法，包括以下步骤：
[0036] a、加入原料：在反应器中按氨苄西林与水的质量比为1:5、水与缓冲溶液的体积 比为4:1加入原料，本实施例中加入8g氨苄西林、40mL水、IOmL pH = 7. 5-9. 0的硼酸-硼 砂缓冲溶液；
[0037] b、酰化反应：向步骤a的反应容器中按EDPC与氨苄西林的质量比为1:2继续加入 原料，本实施例中加入4g EDPC，同时加入氢氧化钠溶液，控制pH为7. 0-8. 5,加完EDPC后， 在温度为8°C的条件下保温反应30min ;
[0038] c、结晶纯化：继续向步骤a的反应容器中按溶剂与步骤a中加入的水的体积比为 1. 25:1的比例，加入50mL水进行结晶，控制结晶温度为15°C，滴加磷酸调至终点pH