一种头孢西酮钠化合物及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢西酮钠化合物及其制剂。
【背景技术】
[0002] 头孢西酮钠，英文名称：Cefazedone sodium salt，其化学名称为 (6R，7R) -7- (2- (3, 5-二氯-4-氧代-I (4H)-吡啶基）乙酰氨基）-3- (((5-甲基-1，3, 4-硫 二唑-2-基）硫）甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸钠。头 孢西酮钠是半合成头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成，从而达到抑菌效果，对 革兰阳性、部分革兰阴性菌及厌氧菌有抗菌作用，可用于呼吸道感染、尿道感染、胆道及腹 部感染、妇科感染皮肤及软组织感染，败血症及心内膜炎，外科、小儿科的感染预防及潜在 感染的治疗。因此头孢西酮钠在临床上应用较广，意义较为重要。
[0003] 现有技术中，针对头孢西酮钠的晶型，已经有不少研宄：
[0004] ZL201010217449. 5提供一种头孢西酮钠组合物，该组合物包括质量百分比为 99. 1-99. 9%的头孢西酮钠晶体与0. 1-0. 9%苯甲酸钠，上述头孢西酮钠组合物制备成的头 孢西酮钠粉针在比较高的温度下存放，有关物质的变化也比较小，长时间放置基本不降解， 非常便于运输、储放。
[0005] ZL201210435757. 4涉及一种低含水量头孢西酮钠的制备方法，制备步骤如下： ⑴成盐：将头孢西酮和甲醇钠置于无水甲醇中，进行成盐反应，待头孢西酮溶解完全，将 反应液冷却至10~30°C; (2)脱色：将活性炭加入反应液中，搅拌脱色，然后过滤除活性炭， 然后再超滤；(3)结晶；(4)干燥：过滤、洗涤滤饼，干燥，即得低含水量头孢西酮钠。本发 明将头孢西酮与甲醇钠置于无水有机溶剂中进行成盐反应，得到低含水量的头孢西酮钠固 体，同时，采用超滤及超声结晶技术，制得水分含量低、杂质少、颗粒均匀、流动性好、稳定性 高的头孢西酮钠。
[0006] 专利申请201410327560. 8涉及一种新型抗感染药物的制备方法，制备步骤如下： (1)成盐：将头孢西酮和乙酸钠溶剂置于无水甲醇中，进行成盐反应，待头孢西酮溶解完 全，控制温度在10_30°C ; (2)脱色：将活性炭加入反应液中，搅拌脱色，然后过滤除活性炭， 保持滤液温度为10_30°C，然后再过滤；(3)结晶：在搅拌条件下向过滤后的滤液中以20L/H 的速度缓慢滴加一定量的乙醇至体系浑浊，养晶〇. 5-1小时，然后再加入一定量的丙酮，养 晶0. 5-1小时后溶液以5-15°C /小时的降温速率降温至5°C，然后保持搅拌速度80-120转 /分钟搅拌析晶、养晶1-3小时；(4)干燥：过滤、洗涤滤饼，干燥，即得头孢西酮钠精品。本 制备方法较现有技术相比操作简单、成本低、收率高、污染大大降低；所得头孢西酮钠精品 水分含量低、杂质含量低、稳定性高。
[0007] 为了进一步提高头孢西酮钠的性能，提高制剂临床实际应用的效果，特提出本发 明。
【发明内容】
[0008] 本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢西酮钠化合物。
[0009] 本发明的第二方面目的在于提出了含有该头孢西酮钠化合物的药物组合物。
[0010] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
[0011] -种头孢西酮钠化合物，该头孢西酮钠化合物为头孢西酮钠三水合物，其结构式 如式⑴所示：
[0012]
[0013] 其中，头孢西酮钠三水合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图 1所示；
[0014] 本发明的头孢西酮钠化合物的制备方法为：
[0015] (1)将头孢西酮钠粗品进行研磨，过200~300目筛，加入到50~60%的甲醇溶 液中；
[0016] (2)边搅拌边加入二甲基甲酰胺和乙腈体积比为2 :1~3的混合溶剂，然后升温 至 40 ~45°C ;
[0017] (3)混合溶剂加完后，降温至-5°c~5°C，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空 干燥4~8小时，得到头孢西酮钠三水合物。
[0018] 其中：在步骤⑴中，头孢西酮钠粗品与甲醇溶液的重量比为1 :20~25 ;
[0019] 在步骤（2)中，搅拌速度为360~720转/分钟；混合溶剂的重量为头孢西酮钠甲 醇溶液重量的3~6倍，加入速度为30~50毫升/分钟；
[0020] 在步骤（3)中，降温速度为1~2°C /小时。
[0021] 本发明还涉及一种含有本发明头孢西酮钠化合物的药物组合物，该药物组合物的 剂型选自注射制剂，注射制剂选自无菌粉针、冻干粉针和水针，并优选无菌粉针。
[0022] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
[0023] 本发明提出了一种头孢西酮钠的三水合物，性状为白色结晶性粉末，该水合物在 常温干燥条件下，不会发生结晶水的流失。本发明的头孢西酮钠证实含有3个结晶水，并对 其进行如下研宄：
[0024] L元素分析
[0025] 取本发明制备得到的头孢西酮钠三水合物进行元素分析，采用美国Perkin-Elmer 公司 PE 2400 II元素分析仪，元素分析（％)测定值：C(34. 210)，Η(3· 200)，Cl (11. 355)， N(II. 220)，Na(3. 680)，0(20. 500)，S(15. 400);与元素分析的理论值相符，元素分析 (% )理论值为：C(34.207)，Η(3· 198)，Cl(11.354)，N(11.218)，Na(3.683)，0(20.500)， S (15. 403)。
[0026] 2.差热分析及热重分析
[0027] 取本发明制备得到的头孢西酮钠三水合物进行差热分析，结构表明，本发明在 110°C~140°C之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水。其热重分析图显示其120°C左右快 速的失去三个分子的结晶水，并在IKTC之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶 水分子，而非游离水分子。
[0028] 3.干燥失重及水分分析
[0029] 取本发明制备得到的头孢西酮钠三水合物在180°C干燥至恒重，失重为8. 65%;采 用卡式水分测定仪测定本发明的头孢西酮钠三水合物的失重为8. 65%，与理论值8. 648% 相符。
[0030] 4. HPLC纯度检测
[0031] 经HPLC纯度检测，本发明制备得到的头孢西酮钠三水合物的纯度为99. 85~ 99. 90%，溶剂含量微量（〈0. 001% )。
[0032] 5.粒径检测
[0033] 经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明制备得到的头孢西酮钠三水合 物的主粒径为550~750 μ m，分布宽度为350~950 μ m。
[0034] 6.晶型检测
[0035] 取本发明制备得到的头孢西酮钠三水合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉 末衍射图如图1所不，其以2 Θ ±0.2衍射角表不的X-射线粉末衍射图在4.2°、14.0°、 15. 0°、24. 3°、25. 5°、26. 9°、31.2°、31.5°处显示有特征峰。该晶型经水溶解后，不会 发生晶型的变化。
[0036] 7.生物利用度
[0037] 取本发明制备得到的头孢西酮钠三水合物进行药物动力学研宄，本发明的头孢西 酮钠三水合物经单剂量1.0 g (以无水物计）静注，5分钟后血浆药物峰浓度为168. 7 μ g/ ml，30分钟后为82. 4 μ g/ml，8小时后为1. 7 μ g/ml ;高于现有技术中的：5分钟后血衆药 物峰浓度为144.4^8/1111，30分钟后为78.4^8/1111，8小时后为1.6^8/1111;本发明的头孢 西酮钠三水合物经单剂量2. Og (以无水物计）静滴超过30分钟，滴注结束后最大血药浓 度为198. 9 μ g/ml，8小时后为5. 5 μ g/ml ;高于现有技术中的：滴注结束后最大血药浓度为 184 μ g/ml ;8 小时后为 5. 4 μ g/ml。
[0038] 8.吸湿性
[0039] 取本发明制备得到的头孢西酮钠三水合物进行吸湿性试验，证实本发明的头孢西 酮钠三水合物不易吸湿，在潮湿环境下放置重量无明显变化。
[0040] 本发明制备得到头孢西酮钠三水合物较大粒径的水合物晶体，并且晶体粒度分布 非常集中，大小均匀一致，从而更加有利于晶体的收集，从而适合大规模的工业化制备，提 高收率。本发明头孢西酮钠三水合物的纯度得到了很大的提高。经稳定性试验证实，本发 明制备得到的头孢西酮钠三水合物的稳定性良好，适于临床应用。
【附图说明】：
[0041] 图1为实施例1制备的头孢西酮钠三水合物的X-射线粉末衍射图；
[0042] 图2为实施例1制备得到的头孢西酮钠三水合物的热重分析图。
[0043] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
【具体实施方式】
[0044] 实施例1头孢西酮钠三水合物的制备
[0045] 1.将头孢西酮钠粗品进行研磨，过200目筛，加入到50%的甲醇溶液中，头孢西酮 钠粗品与甲醇溶液的重量比为1 :20 ;
[0046] 2.边搅拌边加入二甲基甲酰胺和乙腈体积比为2 :1的混合溶剂，然后升温至 45°C ;搅拌速度为720转/分钟；混合溶剂的重量为头孢西酮钠甲醇溶液重量的6倍，加入 速度为50毫升/分钟；
[0047] 3.混合溶剂加完后，降温至1°C，降温速度为1°C /小时，得到晶体后静置析晶；过 滤，洗涤，真空干燥8小时，得到头孢西酮钠三水合物。
[0048] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 87%，收率92. 3%;使用Cu-K α射 线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示，元素分析（％)测定 值为：C(34. 210)，Η(3· 200)，Cl(ll. 355)，Ν(11· 220)，Na(3. 680)，0(20. 500)，S(15. 400)。
[0049] 实施例2头孢西酮钠三水合物的制备
[0050] 1.将头孢西酮钠粗品进行研磨，过300目筛，加入到60%的甲醇溶液中，头孢西酮 钠粗品与甲醇溶液的重量比为1 :20 ;
[0051] 2.边搅拌边加入二甲基甲酰胺和乙腈体积比为2 :3的混合溶剂，然后升温至 42°C ;搅拌速度为720转/分钟；混合溶剂的重量为头孢西酮钠甲醇溶液重量的3~6倍， 加入速度为30毫升/分钟；
[0052] 3.混合溶剂加完后，降温至5°C，降温速度为2°C /小时，得到晶体后静置析晶；过 滤，洗涤，真空干燥4~8小时，得到头孢西酮钠三水合物。
[0053] 该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99. 78%，收率92. 4%;使用Cu-K α射 线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示，元素分析（％)测定 值为：C(34. 210)，Η(3· 200)，Cl(ll. 355)，Ν(11· 220)，Na(3. 680)，0(20. 500)，S(15. 400)。
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