具有光学活性的环己基噁唑啉配体的合成方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类具有光学活性的环己基噁唑啉配体的合成方法，及其在催化的不 对称合成中的用途。
【背景技术】
[0002] 众所周知，光学活性的有机化合物在医药、香料、食品添加剂、农药、手性液晶材料 和手性高分子材料等许多方面都有越来越重要的用途。目前获得光学纯产物主要有手性拆 分、底物或手性试剂诱导和不对称催化（包括有机酶催化和化学催化）等几种手段。其中， 在化学催化中，金属有机催化因为高效、应用范围广等特点受到广泛关注。
[0003] 在金属催化的不对称反应中，手性配体的设计至关重要，它是实现手性的不对称 诱导、完成化合物对映选择性控制的源泉。在已经发展的手性配体中，手性双噁唑啉配体 因为其手性源价廉易得、结构相对稳定、合成简单、应用范围广和具有优良的不对称诱导效 果而倍受瞩目。具有C2-对称性的双噁唑啉配体是一类重要的配体。自从1986年，含有 噁唑啉环的配体首次应用于不对称催化以来，通过对双噁唑啉配体进行各种结构改造和 修饰，双噁挫啉配体在一系列的不对称催化反应，例如MichaelReaction、Cycloaddition ReactioruAldolReaction、(Hetero)Diels-AldorReactioruEneReactioruEnol AminationReaction等反应中被证明具有优秀的手性诱导结果，其中部分反应已经被成功 地应用于天然产物的合成（Evans,D.A.et.al，J.Am.Chem.Soc. 1999, 121，7582.)。总体上噁 唑啉环的配体表现出以下特点：1、对水解和氧化较好的稳定性；2、可以和一系列过渡金属 配位，并且配体中的手性中心与金属离子很接近，从而对反应的立体化学过程施加直接、强 烈的影响。3、噁唑啉是中性配体，与金属中心配位后不会削弱其路易斯酸性，从而保证金属 配合物的高催化活性。4、原料光学活性的氨基酸易于获得（P.Braunstein,F.NaudAngew. Chem.，Int.Ed2001，40, 680.)。典型的配体如下：
[0004]
[0005] 其中，以Bisoxazoline/Cu(II)的配合物最为有效，在DA反应、HDA反应、Aldol反 应、环丙烷化反应、Mukaiyama-Micheael加成反应、傅克烷基化反应、Michael加成等等诸 多碳碳键形成的不对称催化反应中显示了良好的不对称诱导能力（通常％ee大于95% )，和催化活性（在撤0反应中，催化剂用量可以降低到0.05%)出￥&118,0^. ;1?〇￥18，1'.; Johnson,J.S.PureAppl.Chem. , 1999, 71, 1407. (b)Jorgensen,K.A. ；Johannsen,M.； Yao,S. ；Audrian,H. ；Thorhauge,J.Acc.Chem.Res. 1999, 32, 605. (c)Johnson,J.S.； Evans,D.A.Acc.Chem.Res. 2000, 33, 325.)。
[0006] 尽管报道的应用已经较多，但是在绝大多数情况下，只有昂贵的叔丁基取代（R =t-Bu)的Bisoxazoline才能取得良好的结果；而且铜盐也需要对水敏感的三氟甲磺酸 铜，或制备时需要从对光敏感的六氟合锑酸银与无水氯化铜反应得到六氟合锑酸铜而比较 繁琐。这使得催化剂非常昂贵，同时操作也有麻烦。此外，随着应用范围的拓展，即使是 tert-butyl-Bisoxazoline/Cu(II)的配合物，在一些新反应中，也不能取得理想的活性和 对映选择性。例如D-A环丙烷以及D-A环丁烷的不对称开环反应。
[0007] 综上所述，本领域尚缺乏一种成本低廉、不对称诱导效果好、活性和选择性高的环 己基噁唑啉配体，及相应的金属催化剂。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种环己基骨架的噁唑啉配体。
[0009] 本发明的另一目的是提供一种上述配体和过度金属盐共同形成的金属配合物。
[0010] 本发明的另一目的是提供一种上述金属配合物作为催化剂的应用。
[0011] 本发明的第一方面，提供了一种配合物，所述的配合物是用如下式所述的环烷基 噁唑啉配体与MX配合形成的；
[0012]
[0013] 其中，R1、R1'、R2、R2'各自独立地选自下组：H、取代或未取代的Cw5的烷基、取代 或未取代的(：3_15的环烷基、取代或未取代的C2_15的杂环基；其中，所述的取代基选自下组： OR'NRbR'= 〇;所述的杂环基具有i-3个选自下组的杂原子：N、〇或S(优选的，所述的取 代基与金属的配位能力不强于配体骨架中噁唑啉环中N原子）；
[0014]m为0，1，2;其中，!^、!^各自独立地为选自下组的基团卍乂^的烷基乂^的 环烷基；
[0016] R3、R3'各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的CV15的烷基、取代或未取代的C6_15 芳基、取代或未取代的Cp15杂芳基、取代或未取代的C2_15的酯基、取代或未取代的-CH2-C2_15 的酯基、取代或未取代的(^_15的酰胺基、取代或未取代的-CH2-ChJ^酰胺基、取代或未取代 的CV15的碳硼烷基，或取代或未取代的CH2R4;其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢 原子被选自下组的取代基取代：CF3、Si(R5)3、卤素、未取代或被1-3个选自下组的取代基取 代的Cpltl的烷基AR^NRbR'=O;其中，R5选自下组：未取代或被1-3个选自下组的取代基 取代的C1^的烷基：0Ra、NRbR。、=O;
[0017] 或R1、!?1'共同构成选自下组的基团：取代或未取代的C3_15的环烷基；
[0018] 或R2、R2'共同构成选自下组的基团：取代或未取代的C3_15的环烷基；
[0019]CH2R4选自下组：Bn、
[0020] 其中，R6、R7和R8选自下组：H、取代或未取代的Ci_15的烷基、取代或未取代的C3_15 环，或3-15元杂环、取代或未取代的苯基；或R6与R7或R8之中的一个或两个与相邻的碳碳 键共同形成取代或未取代的(：3_15环，或3-15元杂环，其中，所述的环或杂环为芳香性或非芳 香性的单环、二环、三环或桥环；
[0021] 各个手性中心可以为R构型或S构型；
[0022] 其中，所述的MX为过渡金属盐，即第三族到第十三族的过渡金属与选自下组的阴 离子形成的盐：卤素、醋酸根COAc)、磺酸根、高氯酸根（CKV)、六氟锑酸根（SbF6O、四氟硼 酸根（BF4O;或所述的过渡金属盐的水合物或溶剂合物。
团；
[0024] 在另一优选例中，所述的卤素是氟、氯、溴或碘；
[0025] 在另一优选例中，*表示该位置的碳具有手性。
[0026] 在另一优选例中，所述的配合物可以为一个配体与金属配位（如111-1)，也可以 是多个配体与同一个金属配位（如III-2)。
[0027] 在另一优选例中，所述的配合物具有如下式（III-I)或（III-2)所示的结构：
[0028]
[0029] 其中，所述的过渡金属盐为MXn，含水分子或溶剂分子的金属盐；
[0030] M为第三族到第十三族的过渡金属；
[0031] X选自下组：卤素、醋酸根r〇Ac)、磺酸根、高氯酸根（CKV)、六氟锑酸根（SbF6O、 四氟硼酸根（BF4O;
[0032] n为 1、2、3、4,或 5。
[0033] 在另一优选例中，所述的卤素选自下组：氟、氯、溴，或碘。
[0034] 在另一优选例中，所述的磺酸根选自下组：甲磺酸根COSO2Me)、三氟甲磺酸根 〇)Tf)、对甲苯磺酸根（TsCT)、对硝基苯磺酸根（NsCT)、硫酸根（SO，)。
[0035] 在另一优选例中，]?为(：11、(：〇、附、1?11、1^或？(1;11为1，2或3;
[0036] 在另一优选例中，]?为(：11、(：〇、211、]\%、？6或附；11为1或2;
[0037] 在另一优选例中，M为Cu(I)、Cu(II)、Co(II)或Ni(II);n为 1 或2 ;
[0038] 在另一优选例中，X选自下组：卤素、醋酸根负离子COAc)、磺酸根负离子、高氯 酸根负离子（CKV)、硫酸根负离子（SO，)、六氟碲酸根负离子（SbF6O、四氟硼酸根负离 子（BF4O;其中所述的卤素是指氯、溴、碘；磺酸根是指甲磺酸根COSO2Me)、三氟甲磺酸根 r〇Tf)、对甲苯磺酸根（TsCT)、对硝基苯磺酸根（NsCT);
[0039] 在另一优选例中，MXn选自下组：高氯酸铜（Cu(C104)2)、三氟甲磺酸镍（Ni(OTf)2), 或六氟锑酸铜（Cu(SbF6) 2)。
[0040] 在另一优选例中，所述的溶剂分子选自下组：四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙 二醇二甲醚，或乙腈。
[0041] 在另一优选例中，所述的配体具有选自下组的结构式：
[0042]
[0043] 其中R1、!?1'、!?2、!?2'、!? 3、m的定义如前文所述。
[0044] 在另一优选例中，所述的R3选自下组：-CH2C02R9、-CH2CONR92、碳硼烷；其中所述的 R9是指CHtl的烷基、苯基；所述的苯基被0-5个CHtl的烷基、CF3或卤素取代；所述的卤素 包含氟、氯、溴、碘；当R3为-CH2C0NR9Jt，两个R9可以相同或不相同，也可以与-CH2C0共同
[0046] 在另一优选例中，所述的苯基被2个CVltl的烷基、CF3或卤素取代，且取代基团在 苯基的2位和6位。
[0047] 在另一优选例中，所述的配体具有如下结构式：
[0048]
[0049] 其中R1、R1'、R2、R2'、R6、R7、R8和m的定义如前文所述；
[0050] R1。为H或Ch。的烷基。
[0051] 在另一优选例中，被R1、R1'、R2、R2'、R6、R7或R8取代的各个碳手性中心可以为R构 型或S构型；
[0055] 其中!^、!^'、!^、!^'、俨的定义如前文所述；
[0056] Ar选自下组：吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，所述的吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯 基上可以具有0-5个相同或者不同的取代基团，所述的取代基团是CVltl的烷基、含氧或含氮 的Chq的烷基、CF3、Si(R5) 3、卤素。
[0057] 在另一优选例中Ar为
[0058] 在另一优选例中，R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'各自为实施例中具体化合物所对应的基团。
[0059] 本发明的第二方面，提供了一种环烷基噁唑啉配体，所述的配体具有如下结构 式：
[0060]
[0061] 其中，R1、R1'、R2、R2'各自独立地为取代或未取代的CV15的烷基、取代或未取代的 (：3_15的环烷基、取代或未取代的C2_3(|的杂环基；其中，所述的取代基选自下组：0R'NRbR'= 〇 ;所述的杂环基具有1-3个选自下组的杂原子：N、0或S(优选的，所述的取代基与金属的 配位能力不强于配体骨架中噁唑啉环中N原子）；
[0062] m为 0，1，2;
[0063] Ra、Rb、R。各自独立地为选自下组的基团：C 的烷基、C3_1(|的环烷基；
[0065] R3、R3'各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的CV15的烷基、取代或未取代的C6_15 芳基、取代或未取代的Cp15杂芳基、取代或未取代的C2_15的酯基、取代或未取代的-CH2-C2_15 的酯基、取代或未取代的(^_15的酰胺基、取代或未取代的-CH2-ChJ^酰胺基、取代或未取代 的CV15的碳硼烷基，或取代或未取代的CH2R4;其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢 原子被选自下组的取代基取代：CF3、Si(R5)3、卤素、未取代或被1-3个选自下组的取代基取 代的C1,的烷基：0Ra、NRbR。、= 0 ;
[0066] 或R1、#'共同构成选自下组的基团：取代或未取代的C3_15的环烷基；
[0067] 或R2、R2'共同构成选自下组的基团：取代或未取代的C3_3(l的环烷基；
[0068] CH2R4选自下组:-Bn、
[0069] 其中，R6、R7和R8选自下组：H、取代或未取代的Ci_15的烷基、取代或未取代的C3_15 环，或3-15元杂环、取代或未取代的苯基；或R6与R7或R8之中的一个或两个与相邻的碳碳 键共同形成取代或未取代的(：3_ 15环，或3-15元杂环，其中，所述的环或杂环为芳香性或非芳 香性的单环、二环、三环或桥环；
[0070] 各个手性中心可以为R构型或S构型。
基团；
[0072] 在另一优选例中，所述的卤素是氟、氯、溴或碘；
[0073] 在另一优选例中，*表示该位置的碳具有手性。
[0074] 其中，所述的MX为过渡金属盐，即第三族到第十三族的过渡金属与选自下组的阴 离子形成的盐：卤素、醋酸根COAc)、磺酸根、高氯酸根（CKV)、六氟锑酸根（SbF6O、四氟硼 酸根（BF4O;或所述的过渡金属盐的水合物或溶剂合物。
[0075] 本发明的第三方面，提供了一种如本发明第二方面所述的环烷基噁唑啉配体的合 成方法，通过方法（1)或方法（2)制备：
[0076] (1)所述方法包括步骤（a)和步骤（b):
[0077] (a)在任选的有机溶剂中