一种不对称催化合成螺环四氢咔唑啉化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明通过运用手性的氧化胺-三氟甲磺酸镍[Ni(OTf)2]络合物作为催化剂，不 对称催化合成螺环四氢咔唑啉化合物。
【背景技术】
[0002] 螺环四氢咔唑啉化合物具有如下化合物I的结构，是一类新的具有抗疟疾生物活 性的分子。以NITD609为代表，分子内含有两个手性中心，其中（IR, 3S)的光学异构体具有 高的抗疟疾生物活性。
[0003]
[0004] 2010 年，Keller等人在J.Med.Chem. (2010, 53, 5155)上报道了一种如下合成螺环 四氢咔唑啉化合物的方法：
[0005]
[0006] 该方法以化合物II为原料首先通过一步甲醛化反应制备化合物III，然后再与硝 基乙烷反应制备得到相应化合物IV，化合物IV通过氢化铝锂还原得到化合物V，化合物V 再与化合物VI通过一步Pictet-Spengler反应得到消旋的目标螺环四氢味挫啉化合物 VII，最后通过手性拆分的方法获得（1R，3S)的光学异构体VIII。
[0007] 该方法最终通过手性拆分的方法才能得到（IR, 3S)的光学异构体，成本高，效益 低。
[0008]2〇11 年，Bencivenni等人在Adv.Synth.Catal. (2〇11，353, 86〇 - 864)报道了一种 如下不对称催化合成螺环四氢咔唑啉化合物的方法：
[0009]
[0010] 该方法通过运用手性的磷酸催化剂（s)-lf，以化合物IX和化合物X为原料， DMF为溶剂，在40°C下反应18-48小时，得到相应的手性螺环四氢咔唑啉化合物，收率为 74% -97%，对映选择性为71% -95%。
[0011] 2011 年，Franz等人在TetrahedronLetters(2011，52, 5550 - 5553)报道了一种 如下不对称催化合成螺环四氢咔唑啉化合物的方法：
[0012]
[0013] 该方法通过运用手性的磷酸（R)-Sb或者（S)-Sd作为催化剂，以化合物5-甲氧 基托品胺和化合物XI为原料。方法A，以（R)-8b为催化剂，二氯甲烷为溶剂，23 °C反应 72-96h;方法B，以（S) -8d为催化剂，DMF为溶剂，在40°C下反应24-48小时，得到相应的 手性螺环四氢咔唑啉化合物，收率为53% -99%，立体选择性为50% -94%。
[0014] 上述的两种方法通过不对称催化的策略得到了螺环四氢咔唑啉化合物，运用这两 种方法能够得到高的收率和对映选择性。但是合成的螺环四氢咔唑啉化合物类型相对狭 窄，同时只能够构建1位的手性，而不能同时构建1，3位的手性。
[0015] 综上所述，虽然已经有一些催化体系能够通过不对称催化的方法高收率、高对映 选择性的合成螺环四氢咔唑啉化合物，但是底物的普适性相对狭窄，同时不能够通过催化 的方法合成具有高抗疟疾活性的1，3位手性的螺环四氢咔唑啉化合物，而高抗疟疾活性 (IR, 3S)的光学异构体需要通过手性拆分的方法才能够获得，成本高，效益低。因此，一种高 效的催化不对称方法来实现高收率、高对映选择性的合成1位和1，3位手性的螺环四氢咔 唑啉化合物亟需被发展。
【发明内容】
[0016] 本发明的目的是发展不对称催化3-烯基吲哚和靛红衍生酮亚胺的氮 杂-Diels-Alder反应，提供一种高效、操作简单、节约能源并利于环境的合成螺环四氢咔 唑啉化合物的方法。
[0017] 本发明的方案是：以3 -烯基吲哚和靛红衍生酮亚胺作为原料，手性的氧化胺-三 氟甲磺酸镍形成的络合物作为催化剂，二氯甲烷为溶剂，于-30°C到-10°C，常压下反应 96-192h，然后加入6.OMHCl(溶液）在30°C下反应4-48h，TLC检测反应，硅胶柱层析分离， 得到手性化合物螺环四氢咔唑啉化合物，其中手性螺环四氢咔唑啉化合物结构为如下I:
[0018]
[0019]R1=H,F,Cl,Br,MeO；
[0020] R2=H,F1Cl1Br；
[0021]R3,R4各自独立的为H,Me;
[0022] R5,R7各自独立的为H,Boc;
[0023]R6=H, 5-F, 5-C1, 5-Br, 5-1，5-MeO, 5-Me, 5-CF30, 5-N02, 6-C1, 6-Br, 4-Br, 7-Br;
[0024] 3-烯基吲哚结构为：
[0025]
[0026]R1=H,F,Cl,Br,MeO；
[0027]R2=H,F,Cl1Br；
[0028]R3,R4各自独立的为H,Me;
[0029] 靛红衍生酮亚胺结构为：
[0030]
[0031]R5,R7各自独立的为H，Boc;
[0032]R6=H，5-F，5-C1，5-Br，5-1，5-MeO, 5-Me，5-CF30, 5-N02, 6-C1，6-Br，4-Br，7-Br;
[0033] 手性氧化胺结构为：
[0034]
[0035] 手性氧化胺为L-RaPr3;
[0036] 手性氧化胺与三氟甲磺酸镍的摩尔比为0. 8:1. 0-1. 5:1. 0 ;
[0037] 3-烯基吲哚与靛红衍生酮亚胺的摩尔比是I. 0 :1. 0 - 5. 0 :1. 0;
[0038] 二氯甲烷经GaH2回流干燥处理；
[0039] 靛红衍生酮亚胺与二氯甲烷的摩尔比为I:7. 7 - 1 :31;
[0040] 本专利所述的手性氧化胺与三氟甲磺酸镍的最佳摩尔比为1. 0:1. 0;
[0041] 3-烯基吲哚与靛红衍生酮亚胺的最佳摩尔比是I. 5 :1. 0 - 2. 5 :1. 0;
[0042] 靛红衍生酮亚胺与的二氯甲烷的最佳摩尔比为I :18. 6 ;
[0043] 反应最佳温度为-30°C-KTC;
[0044] 反应最佳时间为96_192h。
[0045] 与已有技术相比，本发明具有如下优势：1.通过氮杂-Diels-Alder反应运用手性 氧化胺-三氟甲磺酸镍形成的络合物作为催化剂不对称催化的实现高收率、高对映选择性 的合成1位和1，3位手性的螺环四氢咔唑啉化合物；2.产物易与催化剂、原料分离；3.反应 体系简单清洁，符合绿色化学原子经济性；4.运用该方法能够高收率的合成抗疟疾生物活 性的化合物NITD609。
【具体实施方式】
[0046] 为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实例来做进一步的说明，但具体的 实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
[0047] 实施例1:不同手性氧化胺与三氟甲磺酸镍[Ni(OTf)2]催化不对称3-烯基吲哚与 靛红衍生酮亚胺氮杂-Diels-Alder反应。
[0048]
[0049] 在IOmL玻璃试管A中加入三氟甲磺酸镍[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L(0.0 lmmol)、靛红衍生酮亚胺2a(0.1 mmol)、搅拌子，加入二氯甲烧（15. 5mmol)、30°C下 活化30min。取ImL圆底烧瓶B，将化合物la(0.15mmol)称入其中，加入3.Immol二氯甲 烷溶解。将B反应液滴加入A中，搅拌反应48h，向反应液中加入0. 2mLHCl(6.Omol/L溶 液），30°C下搅拌反应6h，加入饱和似110)3溶液中和至中性，二氯甲烷萃取，无水Na#04干 燥，抽滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯（或庚烷，或己烷/乙酸乙酯，或庚烷/乙酸乙酯等） 过柱得到化合物I-a，收率13% -70%，对映选择性36-84%。产物的对映体过量用高效液 相色谱（DaicelchiralpakLux5uCelluloseUjg^j^ :V异丙醇=97 :3,流速l.OmL/min)测 定，见表一。
[0050] 表一.不同手性氧化胺与三氟甲磺酸镍[Ni(OTf)2]催化不对称3 -烯基吲哚与靛 红衍生酮亚胺氮杂-Diels-Alder反应
[0051]
[0052] 实施例2 :-10°C下手性氧化胺L-RaPrg三氟甲磺酸镍[Ni(OTf) 2]催化不对称3 -烯基(?丨噪与靛红衍生酮亚胺氮杂-Diels-Alder反应
[0053]
[0054] 在IOmL玻璃试管A中加入三氟甲磺酸镍[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3(C).Olmmol)、靛红衍生酮亚胺2a(0.Immol)、搅拌子，加入二氯甲烧（15. 5mmol)、 30°C下活化30min，将试管A反应液冷却到-10°C。取ImL圆底烧瓶B，将化合物 la(0. 15mmol)称入其中，加入3.Immol二氯甲烷溶解，冷却到-10°C。将B瓶反应液滴加 入A中，-KTC下搅拌反应192h，向反应液中加入0. 2mLHCl(6.Omol/L溶液），30°C下搅拌 反应6h,加入饱和NaHCO^液中和至中性，二氯甲烧萃取，无水Na2S04干燥，抽滤，浓缩，用 石油醚/乙酸乙酯（或庚烷，或己烷/乙酸乙酯，或庚烷/乙酸乙酯等）过柱得到化合物 I-a，收率75%，95%ee。产物的对映体过量用高效液相色谱（DaicelchiralpakLux5u 〇611111〇86-2，￥正己院：￥异丙醇=97:3，流速1.〇11117111；[11)测定 。
[0055] 实施例3:手性氧化胺1-1^?1'3与三氟甲磺酸镍[Ni(OTf) 2]催化不对称3-烯基吲 噪与不同靛红衍生酮亚胺氮杂-Diels-Alder反应
[0056]
[0057] 在IOmL玻璃试管A中加入三氟甲磺酸镍[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3(0.Olmmol)(手性氧化胺1-1^^3与三氟甲磺酸镍Ni(OTf) 2的摩尔比为I. 0:1. 0)、 靛红衍生酮亚胺（0.lmmol)、搅拌子，加入二氯甲烧（15. 5mmol)、30°C下活化30min,将A 试管中的反应液冷却到-l〇°C。取ImL圆底烧瓶B，将化合物la(0. 15_〇1)称入其中， 加入3.Immol二氯甲烷溶解，冷却到-10°C。将B中反应液滴加入A中，-KTC下搅拌反 应96-192h，向反应液中加入0. 2mLHCl(6.Omol/L溶液），30°C下搅拌反应6h，加入饱和 NaHCCV^液中和至中性，二氯甲烷萃取，无水Na2S04干燥，抽滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙 酯（或庚烧，或己烷/乙酸乙醋，或庚烷/乙酸乙酯等）过柱得到化合物I，收率81-96%， 62%-94%ee。产物的对映体过量用高效液相色谱测定。反应结果见表二：
[0058] 表二.手性氧化胺1-1^?1'3与三氟甲磺酸镍[Ni(OTf) 2]催化不对称3-烯基吲哚 与不同靛红衍生酮亚胺氮杂-Diels-Alder反应
[0059]
[0060]实施例4 :手性氧化胺三氟甲磺酸镍[Ni(OTf) 2]催化不对称不同3 -烯 基口引噪与靛红衍生酮亚胺氮杂-Diels-Alder反应
[0061]
[0062] 在IOmL玻璃试管A中加入三氟甲磺酸镍[Ni(OTf)2] (O.Olmmol)、手性氧化胺 L-RaPr3 (0.Olmmol)(手性氧化胺1-1^^3与三氟甲磺酸镍Ni(OTf) 2的摩尔比为1. 0:1. 0)、 靛红衍生酮亚胺（0.lmmol)、搅拌子，加入二氯甲烧（15. 5mmol)、30°C下活化30min,将A试 管中的反应液冷却到-30°C到-10°C。取ImL圆底烧瓶B，将化合物3-烯基吲哚（0. 15mmol) 称入其中，加入3.Immol二氯甲烷溶解，冷却到-30°C到-10°C。将B反应液滴加入A 中，-30°C到-KTC下搅拌反应96-192h，向反应液中加入0? 2mLHCl(6. 0mol/L溶液），30°C 下搅拌反应6h,加入饱和似110)3溶液中和至中性，二氯甲烧萃取，无水Na2S04干燥，抽滤， 浓缩，用石油醚/乙酸乙酯（或庚烧，或己烷/乙酸乙醋，或庚烷/乙酸乙酯等）过柱得到 化合物I，收率70-92%，84% -97%ee。产物的对映体过量用高效液相色谱测定。反应结 果见表三：
[0063] 表三.手性氧化胺1-1^?1'3与三氟甲磺酸镍[Ni(OTf) 2]催化不对称不同3 -烯基 口引噪与