一种医药中间体稠环酯类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种酯类化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作医药中间体的 稠环酯类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 羧酸酯是有机、医药、材料等分子构筑的重要功能性基团，例如下述结构的药物化 合物中剂包含此类结构：
[0003]
[0004] 一般而言，羧酸酯类化合物的合成通常主要依靠醇类物质与羧酸的缩合反应来实 现。
[0005] 过渡金属催化的C-H活化直接偶联反应是一种备受关注的研宄课题，并被广大科 研人员所追捧。与传统的间接偶联反应相比，这种方法具有相对较好的原子经济性和环境 友好性。尤其是钯催化的烯烃类化合物的偶联反应已经多有报道。
[0006] Mickael Jean 等（"Gold-catalyzed intramolecular hydroarylation of olefins. Scope evaluation and preliminary mechanistic studies"，Tetrahedron Letters, 2011，52, 3509-3513)报道了一种金催化的烯烃分子内羟芳基化反应，其反应式如 下：
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[0008] William E.Brenzovich 等（"Gold-Catalyzed Oxidative Coupling Reactions with Aryltrimethylsilanes"，Organic Letters, 2010, 12 (21)，4728-4731)报道了一种金 催化的芳基三甲基硅烷的氧化偶联反应，其实现了分子内的环化偶联，其反应式如下：
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[0010] 尽管有机催化的方法已经推广应用，但这些方法不适用于芳香酯类化合物的制 备，或者所需底物必须经预先的官能化而造成了冗长的工序，或者反应收率有待改善等等。 [0011] 为了改进这些弊端，本发明人旨在提供一种稠环酯类化合物的合成方法，其采用 简单的物料经复合反应体系的促进作用而成功实现了稠环酯类化合物的制备，并有效提高 了目标产物的收率，解决了长期以来困扰有机、化工、医药等领域问题，表现出良好的工业 应用前景。
【发明内容】
[0012] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研宄和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示稠环酯类化合物的 合成方法，
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[0015] 所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂和促进剂存在下，式（I)化合物与 式（II)化合物进行反应，从而得到所述式（III)化合物，
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[0017] 其中，R为H、C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基、未取代或带有取代基的噻吩 基，所述取代基为C 1-C6烷基或卤素；
[0018] X为卤素。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元 素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，X优选为Br。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为铁化合物与铜化合物的混合 物，其中铁化合物与铜化合物的摩尔比为1:2-3,例如可为1:2、1:2. 5或1:3。
[0023] 其中，所述铁化合物为Fe(NO3)3、FeCl3、FeBr3、？6(：12或FeBr 2中的任何一种，最优 选为FeBr3。
[0024] 其中，所述铜化合物为乙酸铜、六氟乙酰丙酮铜、乙酰丙酮铜、硝酸铜或酞菁铜中 的任何一种，最优选为六氟乙酰丙酮铜。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为（EtO)2MeSiH(二乙氧基甲基硅烷）与 1- (4-磺酸基）丁基吡啶硫酸氢盐的混合物，其中（EtO) 2MeSiH与1- (4-磺酸基）丁基吡啶 硫酸氢盐的摩尔比为1:3-4,例如可为1:3、1:3. 5、1:4。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为2:1的N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)与聚乙二醇200 (PEG-200)的混合物。
[0027] 所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择和确 定，例如便于反应进行以及后处理即可。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:2-3,非限定性地例如可1:2、1:2. 5或1:3。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为 1:0.07-0. 1，即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成催化剂的两种组分的摩尔用量之和的 比为 1:0. 07-0. 1，非限定性地例如可为 1:0. 07、1:0. 08、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与促进剂的摩尔比为 1:0. 12-0. 15,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成促进剂的两种组分的摩尔用量之和 的比为 1:0. 1-0. 15,例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-80°C，例如可为50°C 60°C、70°C或 80 °C 〇
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小 时。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，自然冷 却至室温，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5-10%的NaOH水溶液，调节体系pH值为 中性，然后用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过 300-400目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物作为洗脱液，从 而得到所述式（III)化合物。
[0034] 综合上述，本发明人提出了一种稠环酯类化合物的高效合成方法，其通过催化剂、 促进剂以及混合溶剂等的使用，能够以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域 具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0036] 实施例1
[0037]
[0038] 向适量混合有机溶剂（为体积比为2:1的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)与聚乙二 醇200 (PEG-200)的混合物）中加入IOOmmo上式（I)化合物、200mmol上式（III)化合物、 7mmo催化剂（为2mmol FeBr3和5mm 〇1六氟乙酰丙酮铜的混合物）和12mmol促进剂（为 3mmol(Et0)2Me SiH与9mmol 1-(4-磺酸基）丁基P比啶硫酸氢盐的混合物），搅拌升温至 50°C，并在该温度下搅拌反应8小时。
[0039] 反应结束后，自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5%的NaOH 水溶液，调节体系PH值为中性，然后用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干 燥，减压浓缩，将残留物过300-400目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙 酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 6%。
[0040] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S : 7. 13-7. 03 (m，4H)，5. 22-5. 13 (m，1H)，3. 09 (dd，J = 4. 8, 16. 8Hz, 1H)，2. 93-2. 82 (m, 3H)，2. 04 (s, 3H)，2. 02-1. 85 (m, 2H)。
[0041] HRMS(ESI) ([M+H]+) :213. 09。
[0042] 实施例2
[0043]
[0044] 向适量混合有机溶剂（为体积比为2:1的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)与聚乙二 醇200 (PEG-200)的混合物）中加入IOOmmo上式（I)化合物、250mmol上式（III)化合物、 8mmo催化剂（为2mmol FeBr3和6mm 〇1六氟乙酰丙酮铜的混合物）和15mmol促进剂（为 3mmol (EtO) 2Me SiH与12mmol 1- (4-磺酸基）丁基P比啶硫酸氢盐的混合物），搅拌升温至 70°C，并在该温度下搅拌反应6小时。
[0045] 反应结束后，自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为10%的 NaOH水溶液，调节体系pH值为中性，然后用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸 镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目的硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:2的乙酸乙酯 和丙酮的混合物作为洗脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 4%。
[0046] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S : 7. 12-7. 02 (m，4H)，5. 24-5. 15 (m，1H)，3. 06 (dd，J = 5. 2, 16. 8Hz，1H)，2. 96-2. 83 (m，3H)，2. 58-2. 46 (m，1H)，2. 05-1. 88 (m，2H)，I. 17 (d，J = 6. 8, 3H)，I. 16(d，J = 6. 8, 3H)。
[0047] HRMS(ESI) ([M+H]+) :241. 12。
[0048] 实施例3
[0049]
[0050] 向适量混合有机溶剂（为体积比为2:1的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)与聚乙二 醇200 (PEG-200)的混合物）中加入IOOmmo上式（I)化合物、300