一种含硫氨基酸酰胺氨基甲酸酯衍生物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于农药领域，特别涉及N-(l-甲基-2-取代乙基）缬氨酰胺氨基甲酸酯 衍生物及其作为杀菌剂应用。
【背景技术】
[0002] 卵菌纲属壶门菌，包括腐霉菌、疫霉菌、霜霉菌等。病原菌寄主范围很广，包括蔬 菜、水果、花丼、林木、棉、麻、油等各种作物。卵菌植物病原菌对寄主植物的破坏性强、危害 性大、潜育期短、再侵染频繁，因而在植物的一个生长季节内，病菌可四处传播侵染，并难以 控制，从而导致农林业上的严重的损失。
[0003] 缬氨酰胺类杀菌剂是一类防治植物卵菌病害的一类结构新颖的杀菌剂，它是通 过抑制细胞壁和细胞膜卵磷脂的形成而发挥对作物的保护、治疗作用。缬氨酰胺类杀菌 剂原料简单，生产成本低，易降解，环境友好。该类杀菌剂于上世纪90年代末由拜耳公 司开发并投入使用，并且与目前市场上广泛使用的杀菌剂无交互抗药性。因此，缬氨酰 胺衍生物近年来引起了世界各大农化公司的高度关注，纷纷投入巨资用于该类杀菌剂 的研发。近期开发研制的缬氨酰胺氨基甲酸酯类杀菌剂主要包括异丙菌胺（Dutzmann， Pflanzenschutz Nachrichten Bayer, I999, 52 (I) : I5-32)、苯噻菌胺（Reuveni，Eur J Plant Pathol, 2003, 109:243-251)、异苯噻菌胺（Miyakeetal，JP 08325235,2005)和 Valiphenal(Gisietal，Modern Crop Protection Compounds, 2007:651-671)〇
[0004]
[0005] 本发明对酰胺氨基甲酸酯类化合物的氨基部分进行优化，设计合成了一系列含硫 氨基酸酰胺氨基甲酸酯衍生物，经过对多种植物致病菌的杀菌活性测试，结果表明本发明 化合物具有良好的杀菌活性。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种含硫氨基酸酰胺氨基甲酸酯衍生物。该类化合物具有 优异的杀菌活性，制备药物前景广阔。
[0007]
[0008] 本发明提供的N-(l-甲基-2-取代乙基）氨基酸酰胺氨基甲酸酯衍生物是具有如 下通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009] 其中，R1是任选1-5个取代基，选自氢、羟基、氰基、卤素、C H烷基、C H烷氧基、C 2_6 條基、C2_6炔基、C 2_6條氧基、C 2_6块氧基、1?'代C K烷基、卤代C K烷氧基、节氧基、苯基，所述 节氧基苯环上的氛任选被1_5个选自卤素、羟基、Cp6烷基、C i_6烷氧基、C 2_6條基、C 2_6炔基、 c2_6烯氧基、C 2_6炔氧基、卤代C K烷基、卤代C K烷氧基的取代基取代，R 1优选为氢、甲基、 卤素、甲氧基、炔丙氧基；R2是天然氨基酸中选取的支链烷基，R 2优选为异丙基、异丁基、仲 丁基；n是0、1、2，n优先选0、1。另外，本发明涉及如式（I)所定义的化合物作为植 物杀菌剂的用途。
[0010] 在本发明中，术语"烷基"指直链或支链的饱和烃。此类取代基的例子包括但不限 于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。
[0011] 同样，术语"烷氧基"指直链或支链的饱和烷氧基。此类取代基的例子包括但不限 于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊 氧基、己氧基。
[0012] 术语"烯基"指直链或支链的烯基，此类取代基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙 烯基、2-丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。
[0013] 术语"炔基"指直链或支链的炔基，此类取代基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙 炔基、2-丙炔基、1- 丁炔基、2- 丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基。
[0014] 术语"卤代烷基"为直链或支链烷基，在这些烷基上氢原子可以部分或全部被卤素 原子取代；术语"卤代烷氧基"、"卤代烯基"、"卤代炔基"的定义与术语"卤代烷基"类似。
[0015] 术语"卤素"指氟、氯、溴、碘。
[0016] 本发明进一步提供农药组合物，其包含有效量的式（I)化合物和载体。本发明还 提供农药组合物，其包含有效量的实施例部分所公开的具体化合物之一和载体。
[0017] 本发明化合物（I)制备路线如下，所有的原料都是通过这些示意式中描述的方 法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商业购买。本发明的全部最 终化合物都是通过这些示意式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有 机化学领域普通技术人员熟知的。
[0018] 按照本发明的通式（I)化合物，R如
【发明内容】
所定义。
[0019] 通式化合物（I)的合成路线为：
[0020]
[0021]
[0022] 在合成路线中，将化合物1与取代苯硫酚反应得化合物2,化合物2通过肟化，得到 化合物3,化合物3与通过还原反应得到化合物4,化合物4和2-异丙氧基羰基胺基烷基酸 II在一定条件下反应得到通式I所示的化合物5 (n = 0)，该化合物进一步氧化得到通式I 所示的化合物6 (n = 1)和化合物7 (n = 2)。
[0023] 本发明还提供所述通式I化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0024] 1)苯硫酚溶于丙酮，加入无水碳酸钾，室温搅拌，加入碘化钾，一氯丙酮滴加至反 应液，回流2h。反应完毕后，脱溶除去丙酮，残余物加入有机溶剂，饱和食盐水洗有机层，有 机溶剂反洗水层一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶。得到黄色油状物2,所说 的有机溶剂指乙醚、异丙醚、乙酸乙醋、二氯乙烷、氯仿或甲苯。
[0025] 2)取代苯巯基丙酮溶于乙醇，加入盐酸羟胺，室温搅拌，分批加入固体氢氧化钠， 加完后继续搅拌l〇h。待原料点消失后，脱溶除去乙醇乙酸乙酯溶解残余物，水洗有机层三 次，乙酸乙酯反洗水层两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，脱溶，得黄色油状物3。
[0026] 3)冰水浴下，取代苯巯基丙酮肟溶于乙醚，滴入氢化铝锂的乙醚悬浊液，半小时滴 加完，加完后回流3h。待原料点消失后，冰水浴下，缓慢加入水，搅拌15min，然后慢慢加入 15 %氢氧化钠溶液，继续搅拌15min，加入水，搅拌半小时，再加入无水硫酸镁，搅拌半小时。 抽滤，适量乙醚润洗滤饼。母液用适量水洗，无水硫酸镁干燥有机层，脱溶，得黄色油状物4。
[0027] 4)0°C下，将氯甲酸异丙酯的THF溶液滴加至3-甲基-2-异丙氧基羰基氨基丁酸 和三乙胺的THF溶液中。Ih滴完，继续搅拌半小时。滴加1-甲基-2-苯巯基乙胺的THF溶 液。半小时加完，加完后室温反应lh。过滤，脱溶，二氯甲烷重新溶解，饱和碳酸钾溶液洗涤 两次，盐酸洗涤两次，硫酸镁干燥有机层，脱溶。丙酮和水重结晶或者常压柱层析，得到化合 物5〇
[0028] 5)室温下，将化合物5溶于冰乙酸中，加入溶于冰乙酸的双氧水，室温搅拌10h，加 入硫代硫酸钠水溶液，室温搅拌10分钟，抽滤，直接得到固体化合物6,如果没有得到固体 就需要脱溶，二氯甲烷溶解，水洗，脱溶，常压柱层析，得到化合物6。
[0029] 6)60°C下，将化合物5溶于冰乙酸中，滴加溶于冰乙酸的双氧水。搅拌2h，加入硫 代硫酸钠水溶液，室温搅拌十分钟，抽滤，直接得到化合物7,如果没有得到固体就需要脱 溶，二氯甲烷溶解，水洗，脱溶，常压柱层析，得到化合物7。
[0030] 其中，化合物2i可由化合物2h与溴丙炔反应得到。
[0031]
【具体实施方式】
[0032] 下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方 法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
[0033] 实施例1 :4_甲苯巯基丙酮2a的合成
[0034] 4-甲苯硫酷（24. 84g，200.0 Ommol)溶于250mL丙酮，加入无水碳酸钾（58. 66g， 300.0 Ommol)，室温搅拌0. 5h，一氯丙酮（3. 24g，35. 07mmol)滴加至反应液，回流2h。反应 完毕后，脱溶除去丙酮，残余物加入300mL乙酸乙酯，300mL水洗有机层三次，600mL二氯甲 烷反洗水层俩次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶。得到淡黄色油状物28. 17g，收 率：78. 1%。1H NMR(400MHz，CDCl3) S 7. 29 (d，J = 7. 3Hz，2H，Ar-H), 7. 12 (t，J = 10. 2Hz，2 H, Ar-H),3. 64 (s, 2H, CH2),2. 34 (s, 3H, Ar-CH3),2. 29 (s, 3H, CH3).
[0035] 按照实施例1的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得2b至2h的化合物。应该 理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
[0036] 实施例2 :苯巯基丙酮2b的合成
[0037] 淡黄色油状物，收率：80.5%。111匪1?(4001取，0150)87.33-7. 27 (m，4H，Ar-H)，7. 22 - 7. 17 (m，1H，Ar-H)，3. 99 (s，2H，CH2)，2. 21 (s，3H，CH3)?
[0038] 实施例3 :4-氟苯巯基丙酮2c的合成
[0039] 淡黄色油状物，收率：67.8%。111匪1?(4001取，〇)(：13)87.35- 7. 30 (m, 2H, Ar-H)，7. 00 - 6. 93 (m, 2H, Ar-H)，3. 59 (s, 2H, CH2)，2. 23 (s, 3H, CH3) ?
[0040] 实施例4 :4_氯苯巯基丙酮2d的合成
[0041] 淡黄色油状物，收率：95. 7 %。1H NMR(400MHz, CDCl3) S 7. 28(d, J = 9. 0Hz, 2H, Ar-H),6. 87 - 6. 82 (m, 2H, Ar-H),4. 56 (s, 2H, CH2),2. 31 (s, 3H, CH3).
[0042] 实施例5 :4-溴苯巯基丙酮2e的合成
[0043] 淡黄色油状物，94. 9 %。1H NMR (400MHz, DMSO) S 7. 49(d, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 7. 25 (d, J = 8. 4Hz, 2H, Ar-H), 4. 05 (s, 2H, CH2), 2. 21 (s, 3H, CH3).
[0044] 实施例6 :4-甲氧基苯巯基丙酮2f的合成
[0045] 淡黄色油状物，收率：88. 3 %。1H NMR(400MHz, CDCl3) S 7. 36(d, J = 7. 9Hz, 2H, Ar-H),6. 85 (d, J = 7. 8Hz, 2H, Ar-H),3. 80 (s, 3H, Ar-CH3),3. 56 (s, 2H, CH2),2. 27 (s, 3H, CH3).
[0046]实施例7 :3,4-二甲氧基苯疏基丙酮2g的合成
[0047] 淡黄色油状物，收率73.5%。屮匪1?(4001取，0150)8 7.04(8，111，八1-11)，6.83(8， 1H, Ar-H),6. 56 (s, 1H, Ar-H),3. 93 (s, 2H, CH2),3. 83 (s, 6H, OCH3),2. 24 (s, 3H, COCH3).
[0048] 实施例8 :4-羟基苯巯基丙酮2h的合成
[0049] 白色固体，熔点 75-76 °C，收率 97. 1 %。1H NMR(400MHz, DMS0) 8 9. 62 (s, 1H, Ar-OH),7. 24 - 7. 19 (m, 2H, Ar-H),6. 75 - 6. 70 (m, 2H, Ar-H),3. 73 (s, 2H, CH2) ,2. 17 (s, 3H, CH3).
[0050] 实施例9 :4-炔丙氧基苯巯基丙酮2i的合成
[0051] 4-羟基苯疏基丙酮2h (9. llg，50.0 Ommol)溶于IOOmL丙酮，加入碳酸钾（10. 36g， 75. OOmmol)，室温搅拌lh，滴加80 %溴丙炔的甲苯溶液（11. 15g，75. OOmmol)，滴毕加 热回流l〇h，脱溶，100mL二氯甲烧溶解，用100ml lmol/L的氢氧化钠水溶液分三次洗 涤，无水硫酸镁干燥，脱溶得黄色油状物9. 73g，收率88. 3%。1H NMR(400MHz，DMS0) 8 7. 33 (d, J = 8. 7Hz, 2H, Ar-H),6. 96 (d, J = 8. 7Hz, 2H, Ar-H),4. 80 (d, J = 2. 1Hz, 2H OCH2),3. 86 (s, 2H, SCH2),3. 59 (d, J = 2. 1Hz, 1H, CH),2. 19 (s, 3H, CH3).
[0052] 实施例10 :4-甲苯疏基丙酮〇亏3a的合成
[0053] 4-甲苯疏基丙酮（18. 05g，100. 13mmol)溶于250mL乙醇，加入盐酸轻胺（10. 43g， 150. 19mmol)，室温搅拌，分批加入固体氢氧化钠（6. 01g，150. 19mmol)，15min加完，加 完后继续搅拌l〇h。待原料点消失后，脱溶除去乙醇200mL二氯甲烷溶解残余物，IOOmL 稀盐酸水洗有机层三次，200mL二氯甲烷反洗水层两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥， 脱溶，得黄褐色油状物 18. 52g，收率 94. 7 %。1H NMR (400MHz，CDCl3) S 7. 31 (d，J = 8. 3Hz, 2H, Ar-H),7. 12 (d, J = 7. 2Hz, 1H, Ar-H),3. 58 (s, 2H, CH2),2. 34 (s, 3H, COCH3),L 98 ( d, J = 24. 9Hz, 4H, Ar-CH3, OH).
[0054] 按照实施例10的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得3b至3h的化合物。应 该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
[0055] 实施例11 :苯疏基丙酮月亏3b的合成
[0056] 淡黄色油状物，收率 54. 6%。1H NMR(400MHz, CDCl3) S 6. 94 - 6.64(m，4H, Ar-H), 4 .77+4. 42 (s+s, 2H, CH2),L 92 - I. 84 (m, 3H, CH3).
[0057] 实施例12 :4-氟苯巯基丙酮肟3c的合成
[0058] 淡黄色油状物，收率98.3%。屮匪1?(4001取，〇)(：13)8 7.36- 7. 32 (m，2H，Ar-H)，6. 99 - 6. 95 (m，1H，Ar-H)，3. 51 (s，2H，CH2)，1. 97 (s，3H，CH3)，1. 91 (s，1H， OH).
[0059] 实施例13 :4-氯苯疏基丙酮〇亏3d的合成
[0060] 淡黄色油状物，收率 68. 6 %。1H NMR(400MHz, CDCl3) S 7. 29(d, J = 8. 8Hz, 2H, Ar-H), 7. 24 (d, J = 8. 5Hz, 2H, Ar-H), 3. 57 (s, 2H, CH2), I. 98 (s, 3H, CH3), I. 93 (s, 1H, OH).
[0061] 实施例14 :4-溴苯疏基丙酮〇亏3e的合成