莫沙必利的活性代谢物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及莫沙必利的活性代谢物及其制备方法和用途，具 体涉及莫沙必利的活性代谢物及其药学上可接受的盐、以及含有它们的可药用的组合物及 制备方法，以及它们在制备胃动力药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 莫沙必利是新型的第三代胃动力药，主要用于治疗食管反流疾病。该药能增强胃 肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。
[0003] 研宄表明，莫沙必利在人体内最主要的代谢反应是N-去对氟苄基、吗琳环开环和 N-氧化反应。对药物的代谢物进行研宄，是发现新药的一个重要途径。发明人的课题组对莫 沙比利的代谢进行了深入的研宄。研宄发现，其代谢物（R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基） 氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺具有明显的离体促胃肠动力作用（孙晓 红.莫沙必利代谢物和药物动力学研宄[D].沈阳药科大学，2009;Xiao H S，et al.J.Mol. Catal. B-Enzym. 2009, 59:82-89 ;)。对该化合物进行深入研宄，对发现具有临床应用价值的 候选药物具有重要的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供莫沙必利活性代谢物（R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基] 丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺（左旋体）和（S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基） 氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺（右旋体）及其合成方法，（R，S)-N-[2-羟 基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺（外消旋体）的制备 方法。
[0005] I) (R) -N- [2-羟基-3- (4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰 胺（I-I)
[0006]
[0007] 2) (S) -N- [2-羟基-3- (4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰 胺（1-2)
[0008]
[0009] 本发明还提供了合成（R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨 基-2-乙氧基苯甲酰胺（1-1)、（S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨 基-2-乙氧基苯甲酰胺（1-2)及（R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨 基-2-乙氧基苯甲酰胺（I)的中间体，它们选自：
[0010] l)(R)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
[0011] 2) (S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
[0012] 3) (R, S) _2_ [2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异Π 引噪啉-1，3-二酮
[0013] 4) (R) -1-氨基-3- (4-氟苄基）氨基-2-丙醇
[0014] 5) (S) -1-氨基_3_ (4_氟苄基）氨基_2_丙醇。
[0015] 本发明采用两种不同的合成方法制备N-[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙 基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺：
[0016] 以相应的N-(2, 3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺为原料与对氟苄胺进行烃化反应得 2-[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮，然后肼解得到相应的1-氨 基-3-(4-氟苄基）氨基-2-丙醇，最后与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸缩合得到；
[0017] 或以相应的N-(2, 3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺为原料与对氟苄胺进行烃化反应 得2-[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮，再经保护、肼解得到相应 的N-保护（即苄氨基保护）的1-氨基-3-(4-氟苄基）氨基-2-丙醇，然后与5-氯-4-氨 基-2-乙氧基苯甲酸缩合得到相应的酰化物，最后脱保护得到目标化合物。
[0018] 所述的N-(2, 3-环氧丙基）邻苯二甲酰胺可以为（R)-N-(2, 3-环氧丙基）邻苯二 甲酰胺、（S)-N-(2,3-环氧丙基）邻苯二甲酰胺或（R，S)-N-(2,3-环氧丙基）邻苯二甲酰 胺。
[0019] 所述的保护基团优选叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基。
[0020] 具体步骤如下：
[0021] (1)以N_(2, 3-环氧丙基）邻苯二甲酰亚胺为原料与对氟苄胺进行烃化反应，制备 (1-3)所示的2-[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮：
[0022]
[0023] 步骤包括：将所述的N-(2,3_环氧丙基）邻苯二甲酰胺与对氟苄胺按照摩尔比 1:0. 8~1:5优选比例为1:1~1:2加入到溶剂中，20~100°C，优选温度60~100°C反应 5~7h，反应终止后，放置过夜，抽滤，固体用溶剂洗，获得2-[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨 基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮。
[0024] 在上述制备方法中，可选的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈及各 溶剂与水的混合溶剂，优选溶剂为甲醇、异丙醇，N_(2, 3-环氧丙基）邻苯二甲酰胺与溶剂 的比例为1:3~10 (m/v)。
[0025] 所述的2_[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮为 (R) -2- [2-羟基-3- (4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮、（S) -2- [2-羟基-3- (4-氟 苄基）氨基]丙基异11引噪啉_1，3-二酮或（R, S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基 异吲哚啉-1，3-二酮。
[0026] (2)以2-[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮（1-3)或N-保 护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮（1-6)肼解制备（1-4)所示 的1-氨基-3- (4-氟苄基）氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3- (4-氟苄基）氨基-2-丙 醇：
[0027]
[0028] 步骤包括：将所述的2_[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮 或N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与水合肼按照摩 尔比1:1~1:8,优选比例为1:5~1:7加入到溶剂中，20~80°C，优选温度为40~60°C 反应5~6h，反应终止后，旋干溶剂，萃取剂室温打浆，抽滤得滤液，脱去溶剂，获得1-氨 基-3-(4-氟苄基）氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基）氨基-2-丙醇。
[0029] 在上述制备方法中，可选用溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈，优 选溶剂为甲醇、异丙醇，2-[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮或N-保 护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与溶剂的比例为1:3~ l〇(m/v);可选用萃取剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷，优选 溶剂为二氯甲烷。
[0030] 所述的1-氨基-3- (4-氟苄基）氨基-2-丙醇为（R) -1-氨基-3- (4-氟苄基）氨 基-2-丙醇、（S) -1-氨基-3- (4-氟苄基）氨基-2-丙醇或（R, S) -1-氨基-3- (4-氟苄基） 氨基-2-丙醇。
[0031] 所述的N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基）氨基-2-丙醇为（R)-N-保护-1-氨 基-3- (4-氟苄基）氨基-2-丙醇、（S) -N-保护-1-氨基-3- (4-氟苄基）氨基-2-丙醇或 (R, S) -N-保护-1-氨基-3- (4-氟苄基）氨基-2-丙醇。
[0032] 所述的保护基团优选叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基。
[0033] 其中，所述的N-保护-2-[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1,3-二 酮（1-6)通过如下方法制备：
[0034] 以2-[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与保护试剂反应 制备如（1-6)所示的N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二 酮：
[0035]
[0036] 步骤包括：将所述的2_[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮 与保护试剂按照摩尔比1:1~1:5,优选比例为1:1~1:3及催化剂加入到溶剂中，-20~ 50°C，优选温度为-15~0 °C反应30min~lh，得到N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基） 氨基]丙基异11引噪啉_1，3-二酮。
[0037] 所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或DMF，优选溶剂为DMF，2-[2_羟 基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与溶剂的比例为1:3~14(m/v);催化 剂为无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺中的一种 或多种，优选催化剂为无水碳酸钾、三乙胺，2-[2_羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基异吲哚 啉-1，3-二酮和催化剂的摩尔比为1:1~5。
[0038] 保护基团优选叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基。
[0039] (3)以1-氨基-3- (4-氟苄基）氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3- (4-氟苄基） 氨基-2-丙醇与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸缩合制备（I)所示的N-[2-羟基-3-(4-氟 苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或（1-5)所示的N-保护的N-[2-羟 基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺：
[0040]
[0041] 步骤包括：将所述的1-氨基-3-(4-氟苄基）氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨 基-3-(4-氟苄基）氨基-2-丙醇与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸、EDCI、HOBt按照摩尔 比 1: (0. 8-2) : (1-3) : (1-3)，优选比例为 1: (0. 8-1) : (1-1. 5) : (1-1. 5)，及催化剂加入到溶 剂中，-25~80°0，优选温度为-25~-10°0反应3〇11^11~111，得到^[2-羟基-3-(4-氟 苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或N-保护-[2-羟基-3- (4-氟苄 基）氨基]丙基_5_氯_4_氨基-2-乙氧基苯甲酰胺。
[0042] 在上述的制备方法中，可选用溶剂包括但不限于DMF、甲醇、乙醇、异丙醇，优选溶 剂为DMF，1-氨基-3-(4-氟苄基）氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基）氨 基-2-丙醇与溶剂的比例为1:3~15 (m/v);可选用的催化剂包括但不限于无水碳酸钠、碳 酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或多种，优选催化剂 为无水碳酸钾、三乙胺，1-氨基-3- (4-氟苄基）氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3- (4-氟 苄基）氨基-2-丙醇和催化剂的摩尔比为1:2. 5~5。
[0043] 所述的N-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲 酰胺为（R)-N_[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰 胺、（S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或 (R，S) -N- [2-羟基-3- (4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺。
[0044] 所述的N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基 苯甲酰胺为（R)-N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基）氨基]丙基-5-氯-4