N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸盐 ...的制作方法
【专利说明】N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基脈啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基 丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法 所属技术领域
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸盐的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基） 脲（式I所示化合物），又名Pimavanserin,，是由美国生物制药公司阿卡迪亚（Acadia)研 发的抗精神病药物，用于改善帕金森氏病精神症状，目前处在临床阶段。
[0003] 目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万，而50%以上的帕金森氏病患者曾 有过精神症状。这些精神症状主要表现为幻觉和妄想，给帕金森氏病患者的治疗和护理带 来更大挑战。经典抗精神病药物有多巴胺D2拮抗效应，因此这些帕金森氏病伴精神症状患 者可供选择药物甚少。Pimavanserin是一种血清5-轻色胺2A型受体（5-HT2A)选择性反 向激动剂，因其高选择性而较目前其他抗精神病药副作用少，既往研究表明其对帕金森氏 病精神症状安全有效。其结构式如下所示：
[0004]
[0005] 通过成盐方式提高候选化合物的溶解度已成为药物研发早期阶段的重要手段。与 药物的游离形式相比，适宜的药物盐型能提高药物的溶解度，增加物理化学稳定性，而且药 物成盐后还可改善其熔点、吸湿性、结晶类型等物理性质，对进一步开发药物剂型具有重要 作用。一种盐型可能存在多晶型。不同晶型在稳定性、吸湿性、溶解度等方面有显著的差 异，从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性。
[0006] Pimavanserin已有多种盐型的报道。原研公司阿卡迪亚（Acadia)在专利 CN101031548B中公开了 N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧 基）-苯基甲基）脲的多种盐及其晶型，包括柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、 磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和乙二磺酸盐。在专利CN101035759B中公开了 N-(4-氟苄 基）-N-(l-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸盐及其6 种晶型，分别命名为A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型及F晶型。本发明人在研究过程 中，发现N- (4-氟苄基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲 半酒石酸盐还存在另外一种晶型，不同于上述专利公开的6种晶型。令人惊奇的是，这种晶 型具有优良的特性：溶解度高，稳定性好，引湿性低，制备方法简单且重复性好，在工业生产 中具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的是提供N- (4-氟苄基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲 基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸盐的晶型，命名为晶型I。
[0008] 酒石酸存在（L)-酒石酸和（D)-酒石酸。本发明所述N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基 哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸盐是式I所示化合物与酒 石酸以摩尔比2:1组合形成。N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-(2-甲基 丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸盐包括以下结构：
[0009] N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基） 脲（L)-半酒石酸盐具有式II所示结构：
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[0011] N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基） 脲（D)-半酒石酸盐具有式III所示结构：
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[0013] 一方面，式（II )的晶型为本发明公开的单独方面。同样，式（III)的晶型也为本 发明公开的单独方面。本领域已知，结晶（D)-半酒石酸盐将形成和结晶（L)-半酒石酸盐 相同的晶型并具有相同的性质。参阅WO 2008/083319,其讨论结晶对映异构体的性质。式 (II )和式（III)混合物的晶型为本发明公开的另一方面。
[0014] 一方面，本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为 14.0° ±0.2°、17.0° ±0.2°、18.6° ±0.2°、6.1° ±0.2°、4.8° ±0.2°、 20. 9° ±0.2°处具有特征峰。
[0015] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 19.4° ±0.2°、10. 8° ±0.2°、5. 4° ±0.2° 处具有特征峰。
[0016] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射（XRPD)图基本 上与图1 一致。
[0017] 另一方面，本发明提供的晶型I，其特征在于，加热至80. 6°C附近开始出现吸热 峰，加热至124. 8°C附近开始出现第二个吸热峰。其差示扫描量热（DSC)分析图基本上与图 2-致。
[0018] 另一方面，本发明提供的晶型I，其特征在于，加热至KKTC具有约5. 95%的失 重，其热重分析（TGA)图基本上与图3 -致。
[0019] 另一方面，本发明提供的晶型I是水合物。
[0020] 本发明的另一个目的是提供N-(4_氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-N'-(4_(2-甲基丙氧基）_苯基甲基）脲半酒石酸盐晶型I的制备方法，其制备 方法包括如下步骤：
[0021] 1)将N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲 基）脲半酒石酸盐的粉末溶解于水中；
[0022] 2)将1)中所得溶液冷冻干燥，获得疏松粉末状固体；
[0023] 3)将2)中所得固体溶解于二氯甲烷与有机烷烃的混合溶剂中，在一定温度条件 下搅拌即可得到。
[0024] 更进一步的，步骤3)中所述混合溶剂，二氯甲烷与有机烷烃的体积比优选1:10至 1:1之间。所述有机烷烃优选正庚烷。
[0025] 更进一步的，步骤3)所述温度条件，优选_20°C至50°C之间。
[0026] 本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的N-(4_氟苄基）-Ν-(1-甲基 哌啶-4-基）-Ν' - (4-(2-甲基丙氧基）_苯基甲基）脲半酒石酸盐晶型I和药用辅料的药 物组合物。一般是将治疗有效量的N-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-N'-(4-(2-甲 基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸盐晶型I与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物 组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
[0027] 本发明所述的药物组合物中，N-(4_氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν'-(4-(2-甲基丙氧基）_苯基甲基）脲半酒石酸盐晶型I，可用于制备抗精神 病药物制剂中的用途。
[0028] 本发明的有益效果为：
[0029] 专利CN101035759B中A晶型是一种稳定的半水合物晶型，可直接用于工业化生 产。
[0030] 本发明提供的晶型I与A晶型相比，稳定性更好。更稳定的晶型对于提高药物质 量具有重要意义，能减少多晶型药物由于转晶导致药物的疗效和安全性的改变。
[0031] 本发明提供的晶型I与A晶型相比，具有较低的引湿性，不易受高湿度的影响而 潮解，方便药物长期贮存放置。
[0032] 本发明提供的晶型I在模拟生物介质中溶解度好，其中，在SGF(人工胃 液），FaSSIF (空腹状态下的人工肠液），FeSSIF (进食状态下的人工肠液）和水中，溶解度 均大于100mg/mL，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要 意义。
[0033] 本发明提供的晶型I制备工艺简单且重复性好，成本低廉，适合直接用于工业化 生产。
【附图说明】
[0034] 图1为N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）_苯基 甲基）脲半酒石酸盐晶型I的XRPD图
[0035] 图2为N- (4-氟苄基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基 甲基）脲半酒石酸盐晶型I的DSC图
[0036] 图3为N- (4-氟苄基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基 甲基）脲半酒石酸盐晶型I的TGA图
[0037] 图4为N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）_苯基 甲基）脲半酒石酸盐晶型I XRro对比图（a为晶型I放置前的XRro图，b为晶型I在25°C， 60%相对湿度条件下放置60天后的XRro图，C为晶型I在40°C，75%相对湿度条件下放置 60天后的XRPD图）
[0038] 图5为N- (4-氟苄基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基 甲基）脲半酒石酸盐晶型I XRro对比图（上图为晶型I放置前的XRPD图，下图为晶型I 在4 °C条件下放置7天后的XRPD图）
[0039] 图6为专利CN101035759B中A晶型的XRPD对比图（上图为A晶型放置前的XRPD 图，下图为A晶型在4°C条件下放置7天后的XRPD图）
[0040] 图7为N- (4-氟苄基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基