一种新型酰内酯衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成及制药领域，特别是涉及一种新型酰内酯衍生物，以及一种 新型酰内酯衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 十四元大环内酯抗生素-红霉素（erythromycin)是非常重要的抗呼吸道感染的 治疗药物，半个世纪来为人类提供了一条高效安全用药的途径，对青霉素过敏者以及支原 体肺炎患者发挥着不可替代的作用。目前，临床上分离得到的呼吸道病菌菌株越来越多显 示具有耐药性，如肺炎链球菌（S. pneumoniae)，金黄色葡萄球菌（S. aureus)和化脓链球菌 (S. pyogenes)等。上世纪80年代出现的第二代红霉素-克拉霉素和阿奇霉素虽然药代动 力学性质好，但对耐红霉素的细菌并无抗菌活性。据估计，全球范围内耐药性细菌引起的肺 炎所造成的儿童死亡人数每年超过180万。因此，新型抗耐药菌红霉素的研发具有迫切而 又重大的现实意义。
[0003] 与红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等相比，第三代红霉素衍生物一酮内酯具有抗耐 药菌的活性。其构效关系表明：3_羰基的引入避免了原先大环内酯中3-克拉定糖的诱 导耐药性，同时大环上新引入的芳香侧链对耐药菌产生了新的结合靶点，从而获得了抗 耐药菌活性。因此，3-羰基和芳香侧链构成了酮内酯类抗生素的重要结构特点。酮内酯 (ketolide)的代表药物是法国HMR公司2001年上市的泰利霉素。
[0004] 尽管酮内酯取得突破性进展，但酮内酯的缺点很明显：1)酮内酯对最棘手的高水 平耐药菌一组成型erm金黄色葡萄球菌无抗菌活性；2)酮内醋存在新的诱导erm耐药机 制；3)随着泰利霉素的使用，抗酮内酯的菌株也开始在临床上分离到；4)泰利霉素的肝毒 性使得FDA限制其适用症。在未弄清其肝毒性是酮内酯的共性还是个例之前，酮内酯的发 展将处于肝毒性的阴影之下
[0005] 较之酮内酯，非酮内酯的3-位修饰一石二鸟，既避免了诱导耐药性又直接作用一 个不同于酮内酯的新靶点。非酮内酯的代表结构之一是2003年日本大正的3-0-酰内酯 (acylide)。后来，研宄者又报道了 11-位侧链衍生的酰内酯、6-位侧链衍生的酰内酯、9-位 侧链衍生的酰内酯。但是，目前已公开酰内酯的抗耐药菌活性与对应的酮内酯相比还不太 理想。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是提供一种新型酰内酯衍生物及其制备方法，以较好 的适应工业化生产，并且针对呼吸道病菌等具有较好的抗敏感菌和抗耐药菌活性。
[0007] 为了解决上述问题，本发明公开了一种新型酰内酯衍生物，所述新型酰内酯衍生 物具有下述通式I或通式II，或所述新型酰内酯衍生物为具有下述通式I或II的化合物与 无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯；
[0008]
[0009] 其中，所述通式I或所述通式II中，R为2-吡啶基或3-吡啶基，Ar为：
[0010]
[0011] 其中，当A和B均为碳原子时，X代表含有两个以及两个以上的杂原子的杂芳基或 者取代杂芳基；或者当A为氮原子且B为碳原子或者氮原子时，X为杂芳基、取代杂芳基、氨 基、取代氨基、氨基甲酰基、取代氨基甲酰基、羟基、取代羟基、硝基、氰基、卤素或氢原子。
[0012] 优选地，所述X代表的杂芳基为一个或多个独立地选自0、S或N的杂原子替代的 芳基。
[0013] 优选地，所述芳基为具有5-18个、5-14个、5-10个、5-8个、5-6个或6个碳原子的 芳族碳环基。
[0014] 优选地，所述芳基为苯基、萘基或蒽基。
[0015] 优选地，所述X代表的杂芳基为5-18元、5-14元、5-10元、5-8元、5-6元或5元或 6元杂芳基。
[0016] 优选地，所述X代表的杂芳基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、 吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、 吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并吡嗪 基、苯并哒嗪基或吡啶并吡啶基。
[0017] 优选地，所述X代表的取代杂芳基为被至少一个取代基取代的杂芳基，所述X代表 的取代氨基为被至少一个取代基取代的氨基，所述X代表的取代氨基甲酰基为被至少一个 取代基取代的氨基甲酰基，所述X代表的取代羟基为被至少一个取代基取代的羟基。
[0018] 优选地，所述杂芳基的取代基选自以下至少一种：芳基、杂芳基、5-或6-元环烧 基、5-或6-元杂环烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、羟 基、卤素、氨基、羧基、磺酸基和醛基；
[0019] 所述C1-C4烷基为饱和的直链或支链烃基，具有1-4个碳原子；
[0020] 所述C2-C4烯基为含有至少一个碳碳双键的烯属不饱和直链或支链烃基，具有 2-4个碳原子；
[0021] 所述C2-C4炔基为含有至少一个碳碳三键的炔属不饱和直链或支链烃基，具有 2-4个碳原子；
[0022] 所述C1-C4烷氧基为基团-ORa，其中，Ra为所述C1-C4烷基；
[0023] 所述5-或6-元环烷基为具有5或6个碳原子的饱和环状烃基；
[0024] 所述5-或6-元杂环烷基为包含一个或多个独立地选自N、0和S的杂原子的所述 5- 或6-元环烷基；
[0025] 所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0026] 优选地，所述通式I或所述通式II中，所述Ar代表的杂芳基为R比啶基、喃啶基、[!比 啶并吡啶基、咪唑基苯基、咪唑基吡啶基和苯并吡嗪基。
[0027] 优选地，所述通式I或所述通式II中，所述Ar代表的取代的杂芳基为至少被一个 取代基取代的吡啶基或嘧啶基。
[0028] 优选地，所述P比啶基或喃啶基的取代基选自以下至少一种：芳基、杂芳基、5-或 6- 元环烷基、5-或6-元杂环烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、硝 基、氰基、羟基、卤素、氨基、羧基、磺酸基和醛基；
[0029] 所述C1-C4烷基为饱和的直链或支链烃基，具有1-4个碳原子；
[0030] 所述C2-C4烯基为含有至少一个碳碳双键的烯属不饱和直链或支链烃基，具有 2-4个碳原子；
[0031] 所述C2-C4炔基为含有至少一个碳碳三键的炔属不饱和直链或支链烃基，具有 2-4个碳原子；
[0032] 所述C1-C4烷氧基为基团-ORa，其中，Ra为所述C1-C4烷基；
[0033] 所述5-或6-元环烷基为具有5或6个碳原子的饱和环状烃基；
[0034] 所述5-或6-元杂环烷基为包含一个或多个独立地选自N、0和S的杂原子的所述 5-或6-元环烷基；
[0035] 所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0036] 优选地，所述通式I或所述通式II中，所述Ar代表的取代的杂芳基为5-氨 基-3-吡啶基、5-氨基甲酰基-3-吡啶基、5-氰基-3-吡啶基、5-羟基-3-吡啶基、5-甲氧 基-3-吡啶基、6-硝基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-羟基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡 啶基、2-氨基_3_啦啶基、4-氨基_3_啦啶基、氨基-2_啦啶基、氨基-2_啦啶基、氨 基-4-吡啶基或2-氨基-5-嘧啶基。
[0037] 优选地，所述通式I或所述通式II中，所述Ar代表的取代的杂芳基为如下i~XX 中任一种：
[0038]
[0039] 优选地，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；所述有机酸为醋酸、丙二酸、甲 磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乳酸、苯甲酸或苹果酸。
[0040] 本发明还提供一种所述的新型酰内酯衍生物的制备方法，所述方法包括以下步 骤：
[0041] 步骤1、将具有如通式⑴的化合物溶于乙腈，加入芳基溴、碘化亚铜、双（三苯基 膦）二氯化钯和三乙胺在80°c下反应4h后，得到如通式（2)的化合物。
[0042] 步骤2、将如通式⑵的化合物溶于二氯甲烧，加入2-吡啶乙酸盐酸盐、二环己基 碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶在0°C下反应Ih后，在15-25°C下继续反应4-24h。
[0043] 步骤3、将步骤2的反应产物溶于甲醇，在65°C下回流3h得到具有如通式（3)的 化合物。
[0044]
[0045] 优选地，所述通式（2)和所述通式（3)中，
[0046] 所述通式⑵中的R和所述通式（3)中的Ar代表的基团为吡啶基、嘧啶基、吡啶并 吡啶基、咪唑基苯基、咪唑基吡啶基、苯并吡嗪基、5-氨基-3-吡啶基、5-氨基甲酰基-3-吡 啶基、5-氰基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、6-硝基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、 6-甲氧基_3_吡啶基、氨基-3_吡啶基、4-氨基_3_吡啶基、氨基-2_吡啶基、氨 基-2-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基或在氨基上有取代的2-吡啶乙酰衍 生物。
[0047] 优选地，步骤1、将如通式⑴的化合物溶于二氯甲烧，加入2-吡啶乙酸盐酸盐、二 环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶在0°C下反应Ih后，在15-25°C下继续反应4-24h 后，得到如通式（4)的化合物。
[0048] 步骤2、将如通式（4)的化合物溶于乙腈，加入芳基溴、碘化亚铜、双（三苯基膦） 二氯化钯和三乙胺在80°C下反应4h。
[0049] 步骤3、将步骤2的反应产物溶于甲醇，在65°C下回流3h得到具有如通式（3)的 化合物。
[0050]
[0051] 优选地，所述通式（3)中，所述通式（3)中的Ar代表的基团为R比啶基、喃啶基、 吡啶并吡啶基、咪唑基苯基、咪唑基吡啶基、苯并吡嗪基、5-氨基-3-吡啶基、5-氨基甲酰 基-3-吡啶基、5-氰基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、6-硝基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡 啶基、6-甲氧基_3_啦啶基、氨基-3_啦啶基、4-氨基_3_啦啶基、氨基-2_啦啶基、 6_氨基-2-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基或在氨基上有取代的2-吡啶乙 酰衍生物。
[0052] 优选地，步骤1、将如通式（5)的化合物溶于乙腈，加入芳基溴、醋酸钯、三（邻甲基 苯基）膦和三乙胺在60°C下反应Ih后，在90°C下放置24h，得到如通式（6)的化合物。
[0053] 步骤2、将如通式（6)的化合物溶于二氯甲烧，加入2-吡啶乙酸盐酸盐、二环己 基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶后，在0°C下反应Ih后，升温至15-25°C下继续反应 6-24h〇
[0054] 步骤3、将步骤2的反应产物溶于甲醇，在65°C下回流3h得到具有如通式（7)的 化合物。
[0055]
[0056] 优选地，所述通式（6)和所述通式（7)中，所述通式（6)中的R和所述通式（7)中 的Ar代表的基团为吡啶基、嘧啶基、吡啶并吡啶基、咪唑基苯基、咪唑基吡啶基、苯并吡嗪 基、5-氨基-3-吡啶基、5-氨基甲酰基-3- P比啶基、5-氰基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶 基、6_硝基_3_吡啶基、6-氛基-3_吡啶基、6-甲氧基 -3_吡啶基、2-氛基-3_吡啶基、4_氛 基_3_啦啶基、5-氛基-2_啦啶基、6-氛基-2_啦啶基、2 -氛基-4_啦啶基、2-氛基-5_喃 啶基或在氨基上有取代的2-吡啶乙酰衍生物。
[0057] 与现有技术相比，本发明包括以下优点：
[0058] 本发明经过多次试验和理论研宄，优化了 9-位上的新芳基，提供的通式（I )或 者（II )化合物具有新型结构，对临床常见敏感菌和耐药菌均有突出的抗菌活性，如金黄色 葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉菌等，可单独或作为活性成分 之一与其它药物混合以各种剂型或给药途径用于细菌等感染的治疗。
[0059] 并且，与已经报道的当Ar为3-喹啉基或者4-异喹啉基相比，本发明中的化合物 具有突出的抗菌活性。例如，对抗菌测试的质控菌株-肺炎链球菌ATCC 49619,已经公开的 化合物（相当于通式I和Π 中Ar = 3-喹啉基和4-异喹啉基）的最小抑制浓度均大于等 于1 μ g/mL，而参照化合物泰利霉素 MIC是0. 016 μ g/mL ;而本发明制备的化合物MIC最大 的才0. 125 μ g/mL，MIC最小的小于等于测试底限0. 008 μ g/mL。
[0060] 此外，在耐药菌对比上，本发明也有突出效果，显示出良好的抗耐药菌活性，部分 化合物的抑菌和杀菌活性相当于或者优于泰利霉素。与目前上市的酮内酯-泰利霉素相 比，本发明中的优选化合物（例如Ar = 6-氨基-3-吡啶基，6-硝基-3-吡啶基，5-氨 基-3-吡啶基，或者5-氨基甲酰基-3-吡啶基）具有相当或者更优的抗菌活性。特别是， 本申请中的化合物还表现出了 "杀菌药物的特性"，最低杀菌浓度与最低抑菌浓度的比值小 于等于4。
[0061] 本发明突破已有的酰内酯构效关系知识，提供了具有杀菌活性的新型非酮内酯， 与上市的泰利霉素的活性相当，且易于工业化生产。而且研宄表明，酰内酯作用于细菌核糖 体的靶点不同于酮内酯的作用靶点。总之，相比于现有技术中酮内酯的诸多不足，酰内酯具 有较好的抗耐药菌市场前景。
【附图说明】
[0062] 图1是本发明的一种新型酰内酯衍生物的制备方法实施例1的流程图；
[0063] 图2是本发明的一种新型酰内酯衍生物的制备方法实施例2的流程图；
[0064] 图3是本发明的一种新型酰内酯衍生物的制备方法实施例3的流程图。
【具体实施方式】
[0065] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实 施方式对本发明作进一步详细的说明。
[0066] 本发明提供了一种新型酰内酯衍生物，所述新型酰内酯衍生物具有下述通式I或 通式II，或所述新型酰内酯衍生物为具有下述通式I或II的化合物与无机酸或有机酸形成 的可接受的盐或酯，该盐或酯作为前药（prodrug)在体内生理条件下释放出通式结构所示 游离碱并作为活性成分起着药理作用。
[0067]
[0068] 其中，所述通式I或所述通式II中，R为2-吡啶基或3-吡啶基，Ar为：
[0069]
[0070] 其中，当A和B均为碳原子时，X代表含有两个以及两个以上的杂原子的杂芳基或 者取代杂芳基；或者当A为氮原子且B为碳原子或者氮原子时，X为杂芳基、取代杂芳基、氨 基、取代氨基、氨基甲酰基、取代氨基甲酰基、羟基、取代羟基、硝基、氰基、卤素或氢原子。
[0071] 本发明经过多次试验和理论研宄，优化了 9-位上的新芳基，提供的通式（I )或 者（II )化合物具有新型结构，经实验验证，对临床常见敏感菌和耐药菌均有突出的抗菌活 性，如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉菌等，可单独或 作为活性成分之一与其它药物混合以各种剂型或给药途径用于细菌等感染的治疗。
[0072] 并且，与已经报道的当Ar为3-喹啉基或者4-异喹啉基相比，对敏感菌和临床分 离的耐药菌具有突出的抑制活性，而且在此基础上首次报道了这类化合物的杀菌活性，凸 显了与传统红霉素作为抑菌剂的不同之处。因此，本发明大大改变了本领域已有的构效关 系认识，提供了一类具有杀菌活性的新型非酮内酯，且易于工业化生产。本发明实施例中， 优选地，针对上述优选的通式I和通式II，所述X代表的杂芳基为一个或多个独立地选自 0、S或N的杂原子替代的芳基，也即是芳基中的一个或两个或更多个碳原子被一个或更多 个独立地选自0、S或N的杂原子替代。
[0073] 本发明实施例中，优选地，所述芳基可以为具有5-18个、5-14个、5-10个、5-8个、 5-6个或6个碳原子的芳族碳环基，更进一步优选地，所述芳基可以具体为但不限于苯基、 萘基或蒽基，其中最优选的芳基为苯基。
[0074] 本发明实施例中，优选地，所述X代表的杂芳基为5-18元、5-14元、5-10元、5-8 元、5-6元或5元或6元杂芳基。进一步优选地，所述X代表的杂芳基可以为呋喃基、P比略 基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧 啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯 并[c]噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、喹啉 基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并吡嗪基、苯并哒嗪基或吡啶并吡啶基。
[0075] 本发明实施例中，优选地，所述X代表的取代杂芳基为被至少一个取代基取代的 杂芳基，所述X代表的取代氨基甲酰基为被至少一个取代基取代的氨基甲酰基，所述X代表 的取代氨基为被至少一个取代基取代的氨基，所述X代表的取代羟基为被至少一个取代基 取代的羟基。
[0076] 在本发明中，取代基的定义为：所述杂芳基的取代基选自以下至少一种：芳基（例 如苯基）、杂芳基例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基）、5-或6-元环烷基、5-或6-元 杂环烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤素、氨基、 羧基、磺酸基和醛基。
[0077] 其中：
[0078] 所述C1-C4烷基为饱和的直链或支链烃基，具有1-4个碳原子；
[0079] 所述C2-C4烯基为含有至少一个碳碳双键的烯属不饱和直链或支链烃基，具有 2-4个碳原子；
[0080] 所述C2-C4炔基为含有至少一个碳碳三键的炔属不饱和直链或支链烃基，具有 2-4个碳原子；
[0081] 所述C1-C4烷氧基为基团-ORa，其中，Ra为所述C1-C4烷基；
[0082] 所述5-或6-元环烷基为具有5或6个碳原子的饱和环状烃基；
[0083] 所述5-或6-元杂环烷基为包含一个或多个独立地选自N、0和S的杂原子的所述 5-或6-元环烷基；
[0084] 所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0085] 本发明实施例中，优选地，所述通式I或所述通式II中，所述Ar代表的取代的 杂芳基可以为5-氨基_3_ P比啶基、5-氨基甲酰基_3_ P比啶基、5-氛基_3_ P比啶基、5-轻 基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、6-硝基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-羟基-3-吡 啶基、6-甲氧基_3_啦啶基、氨基-3_啦啶基、4-氨基_3_啦啶基、氨基-2_啦啶基、 6_氨基-2-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基或2-氨基-5-嘧啶基。
[0086] 本发明还可以提供用于抗菌治疗的药物组合物，该组合物可以包括抗菌有效量的 具有前述通式的化合物，或者其药物上可接受的盐或酯，以及药物上可接受的载体。
[0087] 本发明实施例中，优选地，所述通式I或所述通式II中，所述Ar代表的杂芳基为 吡啶基、嘧啶基、吡啶并吡啶基、咪唑基苯基、咪唑基吡啶基、苯并吡嗪基。
[0088] 本发明实施例中，优选地，所述通式I或所述通式II中，所述Ar代表的取代的杂 芳基为至少被一个取代基取代的吡啶基或嘧啶基。
[0089] 本发明实施例中，优选地，所述P比啶基或喃啶基的取代基选自以下至少一种：芳 基、杂芳基、5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、 C1-C4烷氧基、硝基、氰基、羟基、卤素、氨基、羧基、磺酸基和醛基；
[0090] 所述C1-C4烷基为饱和的直链或支链烃基，具有1-4个碳原子；
[0091] 所述C2-C4烯基为含有至少一个碳碳双键的烯属不饱和直链或支链烃基，具有 2-4个碳原子；
[0092] 所述C2-C4炔基为含有至少一个碳碳三键的炔属不饱和直链或支链烃基，具有 2-4个碳原子；
[0093] 所述C1-C4烷氧基为基团-ORa，其中，Ra为所述C1-C4烷基；
[0094] 所述5-或6-元环烷基为具有5或6个碳原子的饱和环状径基；
[0095] 所述5-或6-元杂环烷基为包含一个或多个独立地选自N、0和S的杂原子的所述 5-或6-元环烷基；
[0096] 所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0097] 本发明实施例中，优选地，所述通式I或所述通式II中，所述Ar代表的取代的杂 芳基为：
[0098]
[0099] 本发明实施例中，优选地，所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；所述有机酸 为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乳酸、苯甲酸或苹果 酸。
[0100] 需要说明的是，所述通式I或所述通式II中，所述Ar代表的杂芳基可以为除喹啉 基和异喹啉基之外的含硫原子杂芳基或含氮原子杂芳基。
[0101] 本发明还提供一种新型酰内酯衍生物的制备方法，具体步骤包括：
[0102] 步骤1、将具有如通式（1)的化合物溶于乙腈，加入芳基溴、碘化亚铜、双（三苯基 膦）二氯化钯和三乙胺在80°C下反应4h后，得到如通式（2)的化合物；
[0103] 步骤2、将如通式⑵的化合物溶于二氯甲烧，加入2-吡啶乙酸盐酸盐、二环己基 碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶在0°C下反应Ih后，在15-25°C下继续反应4-24h ;
[0104] 步骤3、将步骤2的反应产物溶于甲醇，在65°C下回流3h得到具有如通式（3)的 化合物；
[0105]
[0106] 本发明实施例中，优选地，所述通式（2)和所述通式（3)中，
[0107] 所述通式⑵中的R和所述通式（3)中的Ar代表的基团为吡啶基、嘧啶基、吡啶并 吡啶基、咪唑基苯基、咪唑基吡啶基、苯并吡嗪基、5-氨基-3-吡啶基、5-氨基甲酰基-3-吡 啶基、5-氰基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、6-硝基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、 6-甲氧基_3_吡啶基、氨基-3_吡啶基、4-氨基_3_吡啶基、氨基-2_吡啶基、氨 基-2-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基或在氨基上有取代的2-吡啶乙酰衍 生物。
[0108] 本发明实施例中，优选地，步骤1、将如通式⑴的化合物溶于二氯甲烧，加入2-吡 啶乙酸盐酸盐、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶在0°C下反应Ih后，在15-25°C 下继续反应4-24h后，得到如通式（4)的化合物；
[0109] 步骤2、将如通式（4)的化合物溶于乙腈，加入芳基溴、碘化亚铜、双（三苯基膦） 二氯化钯和三乙胺在80°C下反应4h ;
[0110] 步骤3、将步骤2的反应产物溶于甲醇，在65°C下回流3h得到具有如通式（3)的 化合物；
[0111]
[0112] 本发明实施例中，优选地，所述通式（3)中，所述通式（3)中的Ar代表的基团为吡 啶基、嘧啶基、吡啶并吡啶基、咪唑基苯基、咪唑基吡啶基、苯并吡嗪基、5-氨基-3-吡啶基、 5- 氨基甲酰基-3-吡啶基、5-氰基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、6-硝基-3-吡啶基、 6- 氨基-3_啦啶基、甲氧基-3_啦啶基、氨基-3_啦啶基、4-氨基_3_啦啶基、氨 基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、2-氨基-5-嘧啶基或在氨基上有取 代的2-吡啶乙酰衍生物。
[0113] 本发明实施例中，优选地，步骤1、将如通式（5)的化合物溶于乙腈，加入芳基溴、 醋酸钯、三（邻甲基苯基）膦和三乙胺在60°C下反应Ih后，在90°C下放置24h，得到如通式 (6)的化合物；
[0114] 步骤2、将如通式（6)的化合物溶于二氯甲烷，加入2-吡啶乙酸盐酸盐、二环己 基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶后，在0°C下反应Ih后，升温至15-25°C下继续反应 6-24h ；
[0115] 步骤3、将步骤2的反应产物溶于甲醇，在65°C下回流3h得到具有如通式（7)的 化合物；
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