一种制备西洛多辛中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备西洛多辛中间体的方法以及在该方 法中涉及的新的中间体化合物。
【背景技术】
[0002] 良性前列腺增生（BPH)是中老年男性常见病和多发病，目前临床上用于治疗BPH 的药物主要分为两类：a1肾上腺素受体（a-AR)拮抗剂和5a还原酶抑制剂。其中a-AR 拮抗剂具有快速、安全、高效的特点。西洛多辛即是一种BPH的a-AR拮抗剂，用于治疗前 列腺良性增生所致的排尿困难。
[0003] 西洛多辛对于尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并且降低尿道内压，而对血 压没有很大影响，副作用小，因而可用于治疗良性前列腺增生。目前有关西洛多辛的合成方 法较多，但缺少工艺简单、收率高、适合工业化大生产的方法。
[0004] 如下式M的光学活性的R-化合物是制备西洛多辛的关键中间体。
[0006] JP2002265444报道了式M所示的R-化合物（R1=苯甲基）的制备方法。该方法通 过拆分合成过程的中间体羧酸而得到目标产物。该方法合成路线长，拆分收率低，且所用的 拆分试剂不易得。
[0007] JP2001199956报道了式M所示的R-化合物（R1=苯甲酰基)的制备方法，该方法通 过化合物II
[0009]与L-苯甘氨醇的不对称还原胺化得到目标产物。该方法采用L-苯甘氨醇，还原 胺化得到的非对映异构体混合的下式III所示中间体(非对映异构体比例3. 8:1)，
[0011] 然后在Pd/c存在下，催化加氢，脱去苯乙醇部分，最后用L-酒石酸进行光学纯化， 得到单一的式M所示的R-化合物（R1=苯甲酰基)。该方法采用了较贵的试剂L-苯甘氨醇 及L-酒石酸。
[0012] JP2006188470报道了式M所示的R-化合物（R1=苯甲基)的制备方法，但该方法中 有数步采用柱层析进行纯化，不适于工业化生产。
[0013]作为制备西洛多辛的关键中间体，式M的化合物被用以制备西洛多辛在JP2001199956、JP2006188470、W02011124704 中已有报道。
【发明内容】
[0014] 基于现有技术在合成西洛多辛时，由于所述关键中间体，即光学活性的化合物M 的制备通常使合成工艺复杂化且成本较高，而提出本发明。
[0015] 本发明的目的在于针对上述不足提供一种西洛多辛中间体的新合成方法。该方法 能够提高合成所述化合物的工业化生产可行性，降低危险性和成本。
[0016] 本发明一个方面提供式M所示化合物的制备方法，依次包括如下5个步骤：
[0018] 所述方法具体包括下列步骤：
[0019] 1)将式1的化合物
[0021] 在存在碱性试剂的碱性条件下，和式2的化合物
[0023]反应，得到式3的化合物
[0025] 2)将所述式3的化合物和三氯氧磷、N，N-二甲基甲酰胺反应，得到式4的化合物
[0026]
[0027] 3)将所述式4的化合物和盐酸羟胺反应，得到式5的化合物
[0029] 4)式6的化合物
[0031] 与锌粉反应制备出有机锌试剂，所述有机锌试剂在钯催化剂和有机配体的催化 下，和式5的化合物反应，得到式7的化合物
[0033] 5)在酸性条件下，将所述式7的化合物进行脱保护基反应，得到所述式M所示化合 物；
[0034] 其中，R表示苄基或苯甲酰基。
[0035] 在一些实施方案中，所述步骤1) -5)均在有机溶剂中进行，所述步骤1) -5)中的 有机溶剂各自独立地选自由的低级醇、甲苯、二甲苯、冰醋酸、二氯甲烷、1，2-二氯乙 烷、二甲亚砜、三氟乙酸、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺及其组合物组成的组。
[0036] 在一些实施方案中，步骤1)中的所述碱性试剂选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钾、碳酸钠、碘化钾、碳酸氢钠、二异丙基乙二胺、吡啶、胆碱试剂和三乙胺组成的组。
[0037] 在一些实施方案中，所述步骤4)中的所述钯催化剂选自由醋酸钯、四（三苯基膦） 钯、氯化钯、[1，1'_双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯、1，1'_双（二苯膦基）二茂铁二氯 化钯（II)二氯甲烷复合物、双（三环己基膦）二氯化钯、双（三苯基膦）二氯化钯（II)、二 (二亚苄基丙酮）钯（0)、三（二亚苄基丙酮）二钯氯仿加合物、二（乙酰丙酮）钯（II)、氢 氧化钯炭、钯碳、（1，5-环辛二烯）二氯化钯、二（乙腈）二氯化钯（II)、二（苯腈）二氯化 钯（II)及其组合组成的组。
[0038] 在一些实施方案中，所述步骤4 )中的所述有机配体选自由三苯基膦、三环己基膦、 二苯基环己基膦、4, 5-双二苯基膦-9, 9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基膦-2 '，4'，6 ' -三异丙 基联苯、2-双环己基膦-2'，6' -二甲氧基联苯、二叔丁基环己基膦、三(邻甲苯基）膦、2-二 环己基勝_2'，6'-二异丙氧基-1，1'-联苯、1，2, 3, 4, 5-五苯基_1 ' -(二叔丁基勝）二茂 铁、1，1' -双(二苯基膦）二茂铁、2-二叔丁基膦-2'，4'，6' -三异丙基联苯及其组合组成 的组。
[0039] 在一些实施方案中，所述步骤5)中的所述酸性条件通过加入酸或氯化氢气体获 得，其中所述酸选自浓盐酸、三氟乙酸、乙酸或甲酸，其中所述浓盐酸是体积浓度为37%的 盐酸。
[0040] 优选地，所述步骤4)中的所述钯催化剂选自醋酸钯、二（二亚苄基丙酮）钯（0)、 三（二亚苄基丙酮）二钯氯仿加合物或二（乙酰丙酮）钯（II)。
[0041] 优选地，所述步骤4)中的所述钯催化剂是二（乙酰丙酮）钯（II)。
[0042] 优选地，所述步骤4)中的所述有机配体选自三叔丁基膦、2-二环己基 勝 -2'，4'，6' -二异丙基联苯、2-二环己基勝-2'，6' -二异丙氧基-1，1' -联苯、 1，2, 3, 4, 5-五苯基-1'-(二叔丁基膦）二茂铁或4, 5-双二苯基膦-9, 9-二甲基氧杂蒽。
[0043] 优选地，所述步骤4)中的所述有机配体是1，2, 3, 4, 5-五苯基-1'-(二叔丁基 膦）二茂铁。
[0044] 在一些实施方案中，所述步骤1)、所述步骤2)和所述步骤3)的反应温度为50~ 200°C，反应时间为1~10h，优选反应温度为60~150°C，反应时间为3~8h。
[0045] 在一些实施方案中，所述步骤4)和所述步骤5)的反应温度为-20~50°C，反应时 间为1~10h，优选反应温度为-10~30°C，反应时间为1~5h。
[0046] 本发明的一个方面提供了在上述制备方法中涉及的新的中间体化合物：
[0049] 本发明的一个方面提供一种制备式6所示化合物的方法，包括如下步骤：
[0050]
[0051] 所述方法具体包括下列步骤：
[0052] 1)将由式SLD-9C所示的化合物，在包含有机溶剂、回流的条件下，与氯化亚砜反 应3-10个小时，得到式SLD-8C所示的化合物，
[0054] 2)式SLD-8C所示的化合物在有机溶剂中，碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应 3-7个小时，得到SLD-7C所示的化合物，
[0056] 3)式SLD-7C所示的化合物在有机溶剂中，碱性条件下，和硼氢化钠反应，得到式 SLD-6C所示的化合物，
[0058] 4)式SLD-6C所示的化合物在三苯基膦、有机溶剂中，与碘反应，得到式6所示的化 合物，
[0060] 本领域技术人员应当了解，上述反应条件，包括前述的合成式M所示化合物的反 应条件，并不是实现本发明技术方案的唯一方式。本领域技术人员可以在不脱离本发明宗 旨的基础上，按照实际需要对所述反应条件进行更改而实现本发明的技术方案。
[0061] 本发明的优点在于：通过本发明方法合成的式M所示化合物，可作为中间体化合 物用以合成西洛多辛。该方法具有以下优势：
[0062] 1.缩短了反应路线，降低了生产成本；
[0063] 2.纯度高，收率好；
[0064] 3.反应条件温和，并且操作简单、适合于工业化生产。
【附图说明】
[0065] 图1是化合物SLD-8C的1HNMR图；
[0066] 图2是化合物SLD-7C的1HNMR图；
[0067] 图3是化合物SLD-6C的1HNMR图；
[0068] 图4是化合物6的1HNMR图；
[0069] 图5是化合物3-1的MS图；
[0070] 图6是化合物3-2的MS图；
[0071] 图7是化合物4-1的MS图；
[0072] 图8是化合物4-2的MS图；
[0073] 图9是化合物5-1的MS图；
[0074] 图10是化合物5-2的MS图；
[0075] 图11是化合物7-1的1HNMR图；
[0076] 图12是化合物7-2的1HNMR图；
[0077] 图13是化合物M-1的1HNMR图；以及
[0078] 图14是化合物M-2的1HNMR图。
【具体实施方式】
[0079] 以下将结合具体实施方案来说明本发明。需要说明的是，下面的实施例为本发明 的示例，仅用来说明本发明，而不用来限制本发明。
[0080] 实施例1
[0081] 1)化合物SLD-8C的制备
[0083] 称取107gSLD-9C(市售）加入到2L三口瓶中，加入600mL甲醇，机械搅拌并冰水 浴下滴加131mL氯化亚砜，并搭建尾气吸收装置，滴完后回流反应5~8h。
[0084] TLC监测反应完全后，直接浓缩蒸除甲醇，用120mL*3甲苯洗涤，浓缩蒸除残留甲 苯，油泵抽24h，得到167g白色固体SLD-8C，收率：99. 6%。
[0085] 匪R(d6-DMS0)S:8. 71 (s，1H) ;8. 52(s，2H) ;3. 71 ~4. 05(m，1H) ;3. 36 ~ 3. 46(s，3H) ; 1. 19 ~1. 62(d，3H)。
[0086] 化合物SLD-8C的1HNMR图参见图1。
[0087] 3)化合物SLD-7C的制备
[0089] 称取167gSLD-8C，242g三乙胺，1L二氯甲烷加入到2L三口瓶中，滴加313g二碳 酸二叔丁酯，再次加入200mL二氯甲烷，室温反应5h。
[0090] TLC监测反应完全后，水淬灭，分出二氯甲烧，并用二氯甲烷萃取（500mL*2)，合并 有机相，水洗2次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析后得到红色液体224gSLD-7C，收率： 92. 2%。
[0091]^-NMR(d6-DMS0)8 ： 7 . 2 6 ~7. 28(d, 1H) ;3. 86 ~ 4. 18 (m, 1H) ; 3. 61 (s, 3H) ; 1. 33 ~1. 37 (s, 9H) ; 0? 97 ~1. 02 (d, 3H)。
[0092] 化合物SLD-7C的1HNMR图参见图2。
[0093] 4)化合物SLD-6C的制备
[0095]称取134g氯化钙研碎后加入到2L三口瓶中，加入400mL甲醇和500mL四氢 呋喃，加入甲醇过程中用冰水浴冷却，稍冷后分批加入92g硼氢化钠，搅拌0.5h后滴加 224gSLD-7C(溶于200mL四氢呋喃），室温搅拌lh后慢慢升温至70°C，反应15~20h。 [0096] TLC监测反应完全后，倒入大量冰水中淬灭