5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲 酸烷基酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯(化合物-1)可以水解成5-烷 基-[1，3,4]_噁二唑-2-甲酸钾(化合物-2)。国际公布号为W02006/060712A2的专利文献 中申述5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯（化合物-1)可直接用氢氧化钾在乙醇 /水混合体系中水解得到5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸钾(化合物-2)。
[0004] 化合物-2可用于构造HIV整合酶的抑制剂，例如Merck公司申请的国际公布号为 W02006/060712A2的专利文献中申述的Raltegravir(雷特格韦，MK-0518,R2=CH3)及其类 似物。也可以用来构造ConcertPharmaceuticals公司在US2009/0035324A1中申述的新 的一族HIV整合酶抑制剂的化合物。
[0005] 5-烷基-[1,3, 4]-噁二唑-2-甲酸酯(化合物-1)可以通过两种不同的方法来制 备得到。一种是5-取代四氮唑脱除氮气并重排得到(路线2)，另一种方法是通过N，N'-不 对称二酰基肼(路线3和路线4)的脱水环合得到。
[0006] 路线1分三步：第一步为关键中间体5-取代-1H-四氮唑(化合物-3)的制备。第 二步反应为5-取代-1H-四氮唑的N-2位的选择酰化，第三步反应为酰化产物(化合物-4) 经过重排得到5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯(化合物-1)。
[0007]
[0008] 合成5-取代四氮唑（化合物-3)的典型方法（W.G.Finneganetal,J.Am.Chem. Soc. 1958, 80:3908)是腈和叠氮化钠或叠氮化铵在DMF/DMSO中，于100-125°C的高温下反 应。其起始原料无论是叠氮化钠还是叠氮化铵均为高毒且易爆的化学品，而且在反应过程 中、后处理过程中，反应物料在酸性条件下会逐渐产生叠氮酸(一种在室温下无色、不稳定、 极具爆炸性的液体)，所以这个反应工业化生产是非常危险，有严重安全隐患的化工生产。 所以也导致了其安全生成管理成本居高不下，产品价格比较高昂，其下游产品的生产成本 也相应提_。
[0009] 在过去的50年中，5-取代四氮唑(化合物-3)的合成也做了一系列的改进。专利 号为US5502191的专利文献公开了一个方法：在DMF(BP. 154°C)中，5倍量的叠氮化钠与 腈在回流温度下反应36小时；K.Koguroetal.，（Synthesis, 1998, 910)披露了一个更好 的方法：用芳香族溶剂代替了非质子极性溶剂，如DMF、DMS0。这些溶剂价格高，不容易循环 使用。但是，这些方法仍然使用了过量的叠氮化钠，且反应时间较长，反应温度仍然较高。
[0010]Z.P.Demko和K.B.Sharpless(J.Org.Chem.，2001，66:7945)提出了新的改进的方 法：反应可以在水中进行。但反应要24-48小时才能完成，一些实施例5-取代四氮唑(化合 物-3)的制备要求在高压条件下、高达170°C下才可以完成反应。
[0011]J.Rohetal. (Synthesis, 2009, 2175)报道中提到：在微波辐射下可以很短的时 间（1-12小时）进行重排，收率也较高。但是，微波辐射反应的容量最大目前只能到数百克 左右的投料量，不适用于大规模的工业生产。
[0012] 以上这些5-取代四氮唑制备工艺改进只是从生产原料成本方面降低了工艺的成 本，但工艺的安全性，叠氮化合物的安全隐患并未完全消除，所以生产的安全管理成本和风 险依然很_。
[0013] 第二步反应为5-取代四氮唑(化合物-3)和单烷基草酰氯(对大生产来说也是一 种昂贵的试剂)选择性酰化N-2位得到[2-(5_烷基-四氮唑）]羰基乙酸酯（化合物-4)。 这个中间体可直接用于下一步重排反应。反应物加热到60-65°C并保温1小时，待大量逸出 的氮气平息后，反应基本完全，并经过常规的后处理后得到化合物-1 (参见Merck公司申请 的国际公告号为W02006/060712A2的专利文献)。
[0014] 上述的路线-1以及其在其基础上的改进的合成方法都具有一个不合理的合成模 式：即先引入四个氮原子到5-取代四氮唑(化合物-3)，在其后重排反应中，又将其中的二 个氮原子以氮气形式排斥于化合物的分子结构外。这违背了原子经济利用原则。
[0015]路线2为三步反应：第一步反应为乙酸乙酯与水合肼反应得到单取代乙酰肼(化 合物-5);第二步反应为单取代乙酰肼用草酰氯单乙酯酰化得到关键中间体N，N'-不对 称二酰肼(化合物-6)，最后第三步反应再用对甲苯磺酰氯/TEA脱水环合得到产品（化合 物-1)(参考美国申请号为US2009/0035324的专利文献)。
[0017] 这条路线有几个缺点：第一步反应水合肼在乙酸乙酯中回流反应4小时，必然会 产生副产物对称二乙酰肼(化合物-7)，从而导致减压浓缩处理后的产品单乙酰基肼(化合 物-5)只有30%的收率。
[0019] 第二步反应：草酰氯单乙酯作为酰化试剂。这是一种昂贵的化学品，用于工业化 生产成本较高。此外，在潮湿的环境下，无论是在储存还是在反应中，草酰氯单乙酯均容易 分解为草酸单乙酯。草酸单乙酯作为杂质随着反应溶剂被带入下一步反应直至最终产品 5-甲基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸钾(化合物-2)中，对最终产品的质量有较大影响。
[0021] 专利文献US2009/0035324中申述通过柱层析得到第二步反应的产品(化合物-6) 收率只有47%。而且柱层析这种纯化方法不适用于工业化的大生产。
[0022] 而且，路线2在第二步反应中溶剂用到了二氯甲烷。二氯甲烷沸点低、易挥发，是 一种具有较大的肝毒性及遗传毒性的管制类化学品。在药品生产中，厂家总是希望避免使 用二氯甲烷。因为二氯甲烷在生产场所中允许存在的浓度十分低，而劳动保护要求很高。并 且二氯甲烷在药品中的残留量有严格控制的，这些要求都增加了药品的生产成本。
[0023]J.Dost和H.J.Stein(Journal.Prakt.Chemie.，1985, 327:109)报道了路线 3:
[0025] 但该文献中没有提到起始原料草酸单乙酯酰肼(化合物_8)的制备方法和实验操 作步骤。
[0026] 文献中草酸单乙酯酰肼(化合物_8)与烷基酰氯(例如：乙酰氯R=CH3)在二氧六环 中，45-50°C反应10小时，得到2-酰肼基-草酸单烷酯(化合物-6)，收率为82%。
[0027] 本发明的发明人试验了此方法发现收率不能重复。并且检测反应物发现有较多的 两个副产物。其一为三酰肼(化合物-9)，在这种剧烈的条件下生成这种副产物是可以理解 的。
[0029] 另一副产物是对称的二乙酰肼(化合物_7)。它的形成原因是由于高浓度的乙酰氯 在高温下取代了化合物-6中草酸烷基酯基团。这个过程就是所谓的酰交换反应。
[0030]
[0031] 这二个副产物难以去除，带入下面反应的产物中，影响了原料药的质量。
[0032] 而且，2-酰肼基-草酸单烷酯(化合物-6)通过脱水闭环得到产品5-甲 基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯(化合物-1)。反应中应用了大量的三氯氧磷(摩尔 比大于1:16)，作为反应试剂并作为反应溶剂，在65°C下保温1.5小时，分离后收率仅在 37%-45%〇
[0033] 这些已知的路线有几个缺点：收率低，反应条件剧烈。例如，3. 0g中间体(化合 物-6)在30. 0mlP0C13中脱水闭环才能得到所需产品(化合物-1)。回收处理过量的P0C13 会引起高昂的废物处理费用，增加工业化生产的危险性。导致了目标产物及其下游产品的 生产费用较高。
【发明内容】
[0034] 本发明提供了一种5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，该方法 操作简单，收率高，适用于工业化生产。
[0035] -种5-烷基-[1，3, 4]-噁二唑-2-甲酸烷基酯的合成方法，包括：
[0036] 第一步：将草酸二烷基酯和水合肼进行氨解反应得到草酸单烷酯酰肼(化合 物-8);
[0037] 所述的草酸二烷基酯结构如下式所示：
[0039]上式中，札为CrC6的烷基；
[0040] 所述的草酸单烷酯酰肼的结构如下式所示：
[0042] 化合物-8
[0043] 第二步：将得到的草酸单烷酯酰肼与脂肪酸酐进行酰化反应，得到2-酰肼基-草 酸单烷酯(化合物-6);
[0044] 所述的2-酰肼基-草酸单烷酯的结构如下式所示：
[0045]
[0046] 化合物_6
[0047] 上式中，R2为C「C6的烷基；
[0048] 第三