咔唑四唑类衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学领域，具体涉及咔唑四唑类衍生物，还涉及该化合物的其制备方 法和在制药方面的应用。
【背景技术】
[0002] 咔唑及其衍生物显示出很多重要的生物活性，因此咔唑类化合物在医药领域的研 宄和开发备受关注。比如，咔唑本身就可以作为杀虫剂的稳定剂和植物生长调节剂，咔唑的 氯代衍生物和硝基衍生物都可用于合成杀虫剂，3-乙酰氨基咔唑、溴代咔唑、N-甲基咔唑、 4-羟基咔唑和四氢咔唑酮等都是重要的药物中间体。自从在黄皮属植物中分离得到了一 类具有广泛生物活性的咔唑生物碱以后，咔唑及其衍生物在医药领域取得突破性进展。咔 挫生物碱主要存在于Clausena，Murraya和Glycosmis等天然植物中，具有抗肿瘤、抗微生 物、抗组胺、抗氧化和抗炎等生理活性，其药理活性一直受到广泛关注。
[0003] 研宄表明，在将三唑环引入咔唑中，可增强三唑与芳香化酶活性位点的结合能力， 具有更强的抑制芳香酶能力。同时咪唑或三唑取代后的咔唑类化合物对白色念珠菌和烟曲 霉菌的抑制活性与临床使用的药物氟康唑相当。这些表明唑环基团的引入有利于增强咔唑 抗微生物活性，该类化合物在抗细菌方面以及抗真菌方面，显示出具有值得进一步研宄的 潜力。
[0004]
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明的目的之一在于提供咔唑四唑类衍生物及其可用盐；本发明的 目的之二在于提供咔唑四唑类衍生物及其可用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供 咔唑四唑类衍生物及其可用盐的应用；本发明的目的之四在于提供含有咔唑四唑类衍生物 及其可用盐的制剂。
[0006] 为实现上述发明目的，经研宄，本发明提供如下技术方案：
[0007] 1.咔唑四唑类衍生物及其可用盐，结构如通式I~III所示，
[0008]
[0009] 通式II式中，η为大于或等于0的整数；通式III中，X1，X2和X 3为H，烷基，烷氧 基或卤素。
[0010] 作为本发明进一步优选的技术方案，通式II式中，η为0~11的正整数；通式III 中，X1为氢，X2和X 3为Η，烷基，烷氧基或素。
[0011] 作为本发明进一步优选的技术方案，通式II式中，X1为氢，X 2和X3为Η、甲基、甲 氧基、氟或氯。
[0012] 作为本发明进一步优选的技术方案，所述咔唑四唑类衍生物为下述化合物中的任 一种：
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[0014] 2、所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
[0015] a.通式IV所示咔唑四唑类衍生物的制备：将咔唑、NaH在干燥THF溶剂中于0°C搅 拌半小时后，滴加氯乙腈，18~25°C搅拌过夜后，柱层析即制得通式IV所示咔类化合物；
[0016] b.通式I所示咔唑四唑类衍生物的制备：将通式IV咔唑类化合物、NaN3、ZnBr^ 水溶剂中回流搅拌过夜后，柱层析即制得通式I所示咔唑四唑类化合物；
[0017] c.通式II/III所示咔唑四唑类衍生物的制备：将通式I咔唑类化合物、碳酸钾和 相应卤代烃在乙醇升温至回流状态反应5小时后，冷却至室温，经萃取、柱层析即制得通式 ΙΙ/ΠI所示咔唑四唑类化合物；
[0018] d.通式Ι/II/III所示咔唑四唑类衍生物的可药用盐的制备：将通式Ι/II/III所 示咔唑四唑类衍生物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即制得通式 Ι/II/III所示咔唑四唑类衍生物的可药用盐；
[0019]
[0020] 3.所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应 用。
[0021] 作为本发明进一步优选的技术方案，所述细菌为藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、枯 草杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌和伤寒沙门杆菌中的任一种或多种；所述真菌 为假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌。
[0022] 4.所述咔唑四唑类衍生物及其可药用盐的制剂。
[0023] 作为本发明进一步优选的技术方案，所述制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸 剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂或透皮吸收 贴剂。
[0024] 本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，首次将四唑引入咔唑体 系构筑一系列结构新颖的咔唑四唑类衍生物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对 革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球 菌）、革兰氏阴性菌（大肠杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌、变形杆菌）和真菌（产朊假丝 酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌）都有一定抑制活性，其中部分化合物的抗细 菌活性与氯霉素或诺氟沙星相当甚至更强，部分化合物的抗真菌活性与氟康唑相当，从而 为临床抗微生物治疗提供了抗微生物谱更广、活性更强的候选药物，有助于解决日趋严重 的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物的临床治疗问题。此外，这些化合 物的制备方法简单，原料易得，成本较低。
【具体实施方式】
[0025] 下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验 方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0026] 实施例1、化合物I的制备
[0027]
[0028] 在 10OmT,圆底烧瓶中，将味挫 IV (0· 60g, 2. Qmmol)、NaN3 (0· 56g, 8. 73mmol)、 ZnBr2 (0. 64g, 2. 91mmol)和适量水溶剂（IOmL)，回流搅拌过夜反应，薄层色谱跟踪至反应结 束，冷却至室温（18~25°C )，柱层析分离干燥得到0. 84g化合物I (即咔唑I)，产率60%。
[0029] 化合物 I-I :白色固体；熔点 >290 °C，1H NMR (600MHz, DMS0-d6) δ : 8. 18 (d, J =7. 7Hz, 1H), 7. 65 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 46 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 24 (t, J = 7. 4Hz, 1H),6. 01(s, 2H)ppm.
[0030] 本实施例中咔唑IV的制备方法如下：将咔唑、NaH在干燥THF溶剂中于0°C 搅拌半小时后，滴加氯乙腈，室温（18~25°C )搅拌过夜后，柱层析即制得通式IV所 不味类化合物，参考文献"Takaki, Katherine S. ;Bruce, Marc A. ;Poindexter, Graham S. ；ffatson, Brett T. ；Yevich, Joseph P. From Eur. Pat. Appl. (1997), EP 771791 Al 19970507. "，反应原理如下：
[0031]
[0032] 实施例2、化合物II-I的制备
[0033]
[0034] 在1001^圆底烧瓶中，将咔唑1(0.20,0.80臟〇1)、溴乙烷（0.088,0.80臟〇1)和 K2C03(0. 33g，2. 40mmol)在乙醇（IOmL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却 至室温（18~25°C )，萃取，柱层析分离干燥得到0.1 Ig化合物II-I，产率53%。
[0035] 化合物 II-I :白色粉末；熔点 138-139 °C JH NMR(600MHz, CCDl3) δ ： 7. 24-8. 07 (8Η, m, carbazole ArH), 5. 69 (2H, s, benzylic CH2), 4. 53 (2H, q, 6. 0Hz, CH2), I. 53 (3H, t, 6. 0Hz, CH3) ppm.
[0036] 实施例3、化合物II-2的制备
[0037]
[0038] 在1001^圆底烧瓶中，将咔唑1(0.20,0.80臟〇1)、溴戊烷（0.128,0.80臟〇1)和 K2C03(0. 33g，2. 40mmol)在乙醇（IOmL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却 至室温（18~25°C )，萃取，柱层析分离干燥得到0. 18g化合物11-2,产率73%。
[0039] 化合物 II-2 :白色粉末；熔点 151_152°C JH NMR(600MHz，CDC13) δ :8. ll(d, J = 7. 7Hz, carbazole, 2H), 7. 67 (d, J = 8. 2Hz, carbazole, 2H), 7. 55-7. 49 (m, carbazole, 2H), 7. 29 (m, carbazole, 2H), 5. 73 (s, carbazole CH2, 2H), 4. 52 (t, J = 7. 2Hz, 2H), I. 95 (m, 2H), I. 39-1. 20 (m, 4H), 0. 88 (t, J = 7. 2Hz, 3H) ppm.
[0040] 实施例4、化合物II-3的制备
[0041]
[0042] 在1001^圆底烧瓶中，将咔唑1(0.20,0.80臟〇1)、溴庚烷（0.148,0.80臟〇1)和 K2C03(0. 33g，2. 40mmol)在乙醇（IOmL)中回流搅拌5小时，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却 至室温（18~25°C )，萃取，柱层析分离干燥得到0. 21g化合物11-3,产率78%。
[0043] 化合物 II-3 :白色粉末；熔点 157-158°C JH NMR(600MHz, CDCl3) δ :8. 11 (d, J = 7. 7Hz, carbazole, 2H), 7. 66 (d, J = 8. 2H