] 实施例4B
[0277] 通式（6B)所示化合物的合成
[0278] 在室温搅拌下，在250ml茄形瓶中依次加入THF (180ml)、通式（5B)所示的化合物 (24. 2g, 55. 5mmol )、无水碳酸钾（15. 3g, Illmmol)和碘甲烧（5. 2ml, 83. 25mmol )，添加完毕 后升温至70°C，反应40分钟直至反应完全。在搅拌下缓慢将反应液倒入盛有水（60ml)的 烧杯中，析出固体，搅拌30分钟后抽滤，用甲醇（20ml)洗涤，抽滤，干燥，从而得到白色固体 (25g，收率：60%)。
[0279] 1H NMR (400Hz，CDCl3) : δ : 8. 32 (s，1H) ; 7. 98-8. 03 (d，1H) ; 7. 68-7. 74 (d，1H) ; 7. 37 -7· 44 (m，6H) ; 6· 90-6. 98 (m，3H) ; 5· 20 (s，2H) ; 4· 25 (s，1H) ; 4· 19 (s，1H) ; 3· 80 (s，3H)。
[0280] MS:451(M+1)。
[0281] 实施例5B
[0282] 通式（7B )所示化合物的合成
[0283] 在(TC下，在干燥的三口瓶中加入THF( 100mL )，搅拌。在N2保护下缓慢加入LiAlH4(15. 2g，400mmol)。将AlCl3 (33. 3g，250mmol)加入到盛有甲苯（100mL)的烧杯中，然后将 其滴加到上述三口瓶中，经45min滴加完毕。滴加完毕后继续反应15分钟。然后将通式 (6B)所示的化合物（45. lg，IOOmmol)溶于THF (100mL)中，滴加于上述反应液中，持续lh。 滴加完毕后，反应10min直至反应完全。加入水（50ml)使反应猝灭，用氨水调节pH至8-9， 抽滤，用乙酸乙酯（80ml)洗滤饼，保留滤液，并用乙酸乙酯（80ml X2)萃取2次。用无水硫 酸钠干燥，蒸干得到橙红色油状物（25. 4g，收率：60%)。
[0284] 1H 匪R (400Hz，CDCl3) : δ : 8. 19 (s，1H) ; 7. 83-7. 89 (d，1H) ; 7. 58-7. 63 (d，1H) ;7. 47-7. 54 (d, 1H) ; 7. 35-7. 49 (m, 5H) ; 7. 19-7. 33 (m, 2H) ; 6. 88-6. 94 (d, 1H) ; 5. 20 (s, 2 Η) ; 3· 07-3. 27 (m，2H) ; 2· 65-2. 79 (m，4H) ; 2· 30 (s，3H)。
[0285] MS:423(M+1)。
[0286] 实施例6B
[0287] 通式（8B)所示化合物的合成
[0288] 将通式（7B)所示的化合物（14. 8g，35mmol)加入 AcOH/ 浓 HCl (lOOml/lOOml)中， 加热至100°c，在回流条件下反应3-4h直至反应完全。浓缩，得到橙红色油状物（10. 2g，收 率：90%)。
[0289] 屮匪1?(400!^，〇)(：13):3:8.26(8，1!1);7.87-7.92((1，1!1) ;7.65-7.73((1，1!1);7· 31-7. 36 (d, 1H) ; 7. 14-7. 27 (m, 2H) ;6, 98-7. 02 (d, 1H) ; 3. 01-3. 13 (m, 2H) ; 2. 68-2. 83 (m, 4 H) ; 2. 63 (s, 3H)。
[0290] MS:333(M+1)。
[0291] 实施例7B
[0292] 通式（9)所示化合物的合成
[0293] 在室温搅拌下，在250ml茄形瓶中依次加入DMF (150ml)、通式（8B)所示的化合物 (18g，54mmol)、无水碳酸钾（14. 9g，108mmol)。升温至80°C，反应3-4小时直至反应完全。 加入水（100mL )，用乙酸乙酯（100ml X 3)萃取3次，用清水（50ml)洗涤有机层，干燥，过滤 并浓缩。用乙醚（200ml)浸泡，析出杂质，抽滤，将滤液蒸干得到橙红色油状物（15g，收率： 94%)。
[0294] 屮匪1?(400取，〇)(：13):3:8.23(8，1!1);7.98-8.02((1，1!1) ;7.20-7.37(111，4!1);7.45- 7. 52 (d，1H) ; 3. 27-3. 35 (m，2H) ; 2. 98-3. 07 (m，4H) ; 2. 56 (s，3H)。
[0295] MS:297(M+1)。
[0296] 实施例8B
[0297] 通式（10)所示化合物的合成
[0298] 在室温下，在三口瓶中将通式（9)所示的化合物（14. 8g，50mmol)溶于95%乙醇 (120ml)中。依次加入 FeCl3 · 6H20 (I. 4g, 5mmol)和活性炭（0· 6g, 50mmol)，升温至回流。 然后滴加 80%水合肼（31. 3g，500mmol)，经50-60分钟滴加完毕，继续反应2-3小时直至反 应完毕。趁热抽滤，蒸干，加水（100mL )，用乙酸乙酯（80ml X 3)萃取3次，合并有机相，干燥， 过滤并浓缩。加入丙酮（IOml)和盐酸乙醇（11ml)，析出固体，充分静置，抽滤，从而得到灰 白色固体（l〇.4g，收率：78%)。
[0299] 1Hnmr(^ohziCDCI3) : δ :7· 93-7. 98 (d，1H) ; 7. 31-7. 39 (m，2H) ; 7. 19-7. 23 (d，1H) ;7. 06 (s, 1H) ; 6. 93-7. 01 (m, 2H) ; 5. 46 (s, 2H) ; 3. 57-3. 65 (m, 2H) ; 3. 02-3. 13 (m, 4H) ; 2. 45 ( s，3H)。
[0300] MS:267(M+1)。
[0301] 实施例9B
[0302] 通式（11)所示化合物的合成
[0303] 在(TC下，将通式（10)所示的化合物（9. 9g，37mmol)溶入水（50ml)和浓盐酸 (50ml)中，再将亚硝酸钠（2. 94g，42. 55mmol)的水（30ml)溶液滴加入上述反应液中，经40 分钟滴加完毕。滴加完毕后继续反应1. 5-2小时直至反应完毕。在(TC下用乙酸乙酯（20ml) 反萃取除去杂质,低温保留水相。将氯化亚铜（4. 2g，42. 55mmol)溶于水（20ml)中，再加入 浓盐酸（20ml )，升温至75°C。将上述水相迅速倒入该氯化亚铜溶液中，继续反应5-6小时 直至反应完毕。冷却，用乙酸乙酯（60ml X 3)萃取3次，有机层用稀氨水洗涤至碱性，用清 水（30ml)洗涤，干燥，浓缩，从而得到橙红色油状物（3. 92g，收率：37%，纯度>98%)。
[0304] 1HNMR (400Hz，CDCl3) δ : 7. 73-7. 79 (d，1H) ; 7. 10-7. 17 (m，3H) ; 7. 03-7. 08 (m，3H) ; 3 ? 53-3. 56 (m，2H) ; 3· 09-3. 12 (m，4H) ; 2· 38 (s，3H)。
[0305] MS:286(M+1)。
[0306] 最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保 护范围的限制。尽管参照优选实施方案对本发明做出了详细说明，但本领域的普通技术人 员应当理解，可以在不脱离本发明技术方案的实质和范围的情况下对本发明的技术方案进 行修改或者等同替换。
【主权项】
1. 一种制备通式（11)所示的阿塞那平的方法：其特征在于，所述方法包括如下步骤： 由通式（8)所示的化合物通过闭环反应得到通式（9)所示的化合物其中，R1代表卤素，优选为氯或溴，由通式（9)所示的化合物通过还原反应得到通式（10)所示的化合物由通式（10)所示的化合物通过取代反应得到通式（11)所示的阿塞那平。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述通式（8)所示的化合物是：3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述通式（8)所示的化合物是由通式 (7)所示的化合物通过脱除羟基保护基制备得到的：其中，R1如权利要求1中所定义， R2代表任选地被一个或多个选自Cp6烷氧基、Cp6烷酰基和C 6_1(l芳基的取代基取代的 CV6烷基，所述C6_1(l芳基任选地被一个或多个选自Cp6烷氧基、Cp 6烷酰基和C6_1(l芳基的取代 基取代；优选为任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代的CV 6烷基， 所述苯基任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代；更优选为甲基、 苄基、对甲氧基苄基、3, 4-二甲氧基苄基、对乙酰基苄基或对苯基苄基；最优选为甲基或苄 基。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述通式（7)所示的化合物是由通式 (6)所示的化合物通过还原反应制备得到的：其中，R1如权利要求1中所定义， R2如权利要求3中所定义。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述通式（6)所示的化合物是由通式 (5)所示的化合物通过甲基化反应制备得到的 ：其中，R1如权利要求1中所定义， R2如权利要求3中所定义。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述通式（5)所示的化合物是由通式 (4)所示的化合物通过环化反应制备得到的：其中，R1如权利要求1中所定义， R2如权利要求3中所定义。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述通式（4)所示的化合物是由通式 (3)所示的化合物通过氰化反应制备得到的：其中，R1如权利要求1中所定义， R2如权利要求3中所定义。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述通式（3)所示的化合物是由通式 (1)所示的化合物和通式（2)所示的化合物通过缩合反应制备得到的：其中，R1如权利要求1中所定义，其中，R2如权利要求3中所定义。9. 一种通式（8)所示的化合物，其中，R1代表卤素，优选为氯或溴。10. 根据权利要求9所述的通式（8)所示的化合物，其特征在于，所述通式（8)所示的 化合物是：
【专利摘要】本发明涉及制备通式（11）所示的阿塞那平的方法以及通式（8）所示的制备阿塞那平的中间体。所述方法包括如下步骤：由通式（8）所示的化合物通过闭环反应得到通式（9）所示的化合物；由通式（9）所示的化合物通过还原反应得到通式（10）所示的化合物；以及由通式（10）所示的化合物通过取代反应得到通式（11）所示的阿塞那平。在通式（8）中，R1代表卤素，优选为氯或溴。
【IPC分类】C07D207/08, C07D491/044
【公开号】CN104974168
【申请号】CN201410131959
【发明人】郭德
【申请人】洋浦慧谷医药有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2014年4月2日