一种不对称共轭二炔烃类化合物的合成方法
【专利说明】一种不对称共轭二炔烃类化合物的合成方法 【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种不对称共辄二炔烃类化合物的合成方 法。 【【背景技术】】
[0002] 不对称1，3-共辄二炔类化合物具有刚性结构单元和独特的电子特性，这类化合 物结构常见于天然产物和抗菌药物中，同时它还是功能分子材料合成中的重要官能团，此 外炔炔偶联反应也在许多合成化学领域得到了广泛的应用，例如：合成多种类型炔化物、 构建大环系炔化物，天然产物合成和超分子领域的应用等。因此不对称共辄二炔类化合物 的合成方法特别重要，是有机合成与药物化学研究的难点之一，关于这类化合物合成路线 的探索也在不断地深入。
[0003] 目前为止，国内外用于实现端炔偶联的方法主要还是基于传统的Glaser-Hay端炔 同分子氧化偶联反应和Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应的继承和发展。从环境和经济 效益出发，Lei A W 等，2009 年提出以 NiCl2 ·6Η20(5ι?ο1% )、CuI(5mol% )、TMEDA(20mol% ) 的催化体系，氧气或空气作为氧化剂，其中一种端炔过量（5equiv)，催化两种不同的端炔， 获得不对称共辄二炔烃类化合物，收率63~93%。为了避免使用过量的端炔，Lei A W等， 2012年对Pd催化Cadiot-Chodkiewicz交叉偶联反应进行了动力学研究，使用Pd(0Ac)2、 TBAB、CuI的催化体系，iPr2NH作溶剂，得到较高的收率52~99%，但仍存在端炔需要先 卤化、使用大量的胺等问题。为了开发一种直接由端炔合成不对称共辄二炔烃类化合物的 方法，Shi X D等，提出了 Au催化端炔的偶联反应，催化体系为dppm(AuBr)2(2. 5mol%)、 Phen (IOmol % )、PhI (OAc)2 (2equiv)，乙腈和1，4二氧六环作混合溶剂，收率57~93%。这 些方法中仍存在使用过量的反应底物，贵重金属、使用毒性较大的有机溶剂和强氧化剂、底 物适用范围窄等缺点。此外，尽管铜催化Glaser偶联反应已经发现近150年，其仅仅适用 于同分子偶联反应。其应用于合成不对称共辄二炔烃类化合物的研究尚未取得突破。因 此，开发简便合成不对称共辄二炔烃类化合物的方法非常重要。【参考文献=Glaser C. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 422-424 ；Glaser, C. Ann. Chem. Pharm. 1870, 154, 137-171 ；Tang J Y1Jiang H F1Deng G H1Zhou L. Chin. J. Org. Chem. 2005, 25, 1503-1507 ；AnnabelIe L K, Shun S, Tykwinski R R. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1034-1057 ；Yin ff Y, He C, Chen M, Zhang H, Lei A ff. Org. Lett. 2009, 11, 709-712 ；ffeng Y, Cheng B, He C, Lei A ff. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9547-9551 ；Peng H H, Xi Y M1Ronaghi N1Dong B L1Akhmedov N G, Shi X D. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 13174-13177.】
[0004] 针对上述方法的不足，开发使用廉价易得的铜为催化剂和空气为氧化剂、操作简 单，适用范围广的不对称共辄二炔烃类化合物的合成新途径，有巨大的应用前景。 【
【发明内容】
】
[0005] 本发明的目的是开发一种使用廉价易得的铜为催化剂，催化两种不同的末端炔烃 交叉偶联反应，高选择性和高产率地合成不对称共辄二炔烃类化合物的方法。
[0006] 本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：
步骤：
[0008] 取两种不同的末端炔烃化合物、铜催化剂、TMEDA、三氯甲烷和有机溶剂组成的混 合溶剂置于反应容器中，混合；在搅拌下于30~70°C下反应4~16h，反应结束后冷却至室 温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经 柱色谱分离，即得目标产物。
[0009] 所述结构式I中，R1是芳基、脂肪基；R2是芳基、脂肪基。
[0010] 上述合成方法中，所述的铜试剂是选自铜粉、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、氧化亚 铜中的至少一种。
[0011] 上述合成方法中，所述TMEDA，作配体。
[0012] 上述合成方法中，所述末端炔烃化合物选自苯乙炔、3-甲基丁炔醇-3、1-乙炔萘、 4-乙炔基甲苯、4-氟苯乙炔、4-乙炔基苯甲醚、4-乙炔基苯腈、4-乙炔基苯胺、3-乙炔基噻 吩、环己基乙炔、三甲基乙炔基硅、苯甲酸炔丙酯、苄基丙炔基醚。
[0013] 上述合成方法中，所述反应过程中所用有机溶剂选自二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰 胺（DMAc)、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
[0014] 上述合成方法中，所述混合溶剂中至少是三氯甲烷。
[0015] 上述合成方法中，所述混合溶剂中三氯甲烷与有机溶剂的体积比为[1:1]~ [4:1]〇
[0016] 上述合成方法中，所述反应体系中催化剂、TMEDA、第一种末端炔烃类化合物、第二 种末端炔烃类化合物之间的摩尔比为[0. 01~0. 5]: [0. 1~1]: I : [I. 0~2. 0]，反应温度 为30~70°C，反应时间为4~16h。
[0017] 上述合成方法中，所述萃取步骤中的有机溶剂是乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷 中的至少一种。
[0018] 根据实验结果，本发明所提供了一种由铜为催化剂催化两种不同的末端炔烃交叉 偶联反应合成不对称共辄二炔烃类化合物的方法。该方法具有催化剂和原料廉价、所得目 标产物易分离、产率较高、反应条件温和、安全可靠易操作等特点。首次解决了铜催化格拉 泽偶联反应不能应用于炔烃间交叉偶联反应的问题，避免了合成不对称共辄二炔烃类化合 物需要对炔烃预官能团化，成本高昂，操作复杂，不利于工业化生产等问题。
[0019] 【附图简要说明】
[0020] 图1为合成不对称共辄二炔烃类化合物的反应式。 【【具体实施方式】】
[0021] 下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的 是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
[0022] 如图1所示，本发明提供的不对称共辄二炔烃类化合物的合成步骤为：将铜催化 剂（摩尔比1% -50%基于第一种末端炔烃类化合物）、TMEDA(摩尔比10% -100%基于第 一种末端炔烃类化合物）、第二种末端炔烃类化合物（摩尔比100% -200 %基于第一种末端 炔烃类化合物）、三氯甲烷和有机溶剂组成的混合溶剂（体积比为[1:1]~[4:1])置于反 应容器中，混合；在搅拌下于30~70°C下反应4~16小时，反应结束后冷却至室温，用饱 和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱 分离，即得不对称共辄二炔烃类化合物。
[0023] 合成例1
[0024] 2-甲基-6-苯基己-3, 5-二炔-2-醇的合成
[0025] 在反应器中加入 0· Olmmol 铜粉、0· 04mmol TMEDA、0. 2mmol 3-甲基丁块醇-3、 0. 28mmol苯乙炔、0. 4mL氯仿和1，4-二氧六环组成的混合溶剂（体积比为[3:1])。加热到 50°C，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯甲烷萃取，干 燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率81 %。1H NMR(400MHz，⑶ Cl3, TMS) : δ 7. 48-7. 46 (m, 2H), 7. 35-7. 30 (m, 3H), 2. 45 (s, 1H), 1. 58 (s, 6H).
[0026] 合成例2
[0027] 2-甲基-6-(萘-1-基）己-3, 5-二炔-2-醇的合成
[0028] 在反应器中加入 0· 02mmol 铜粉、0· 04mmol TMEDA、0. 2mmol 3-甲基丁块醇-3、 0. 28mmol 1-乙炔萘、0. 4mL氯仿和1，4-二氧六环组成的混合溶剂（体积比为[3:1])。 加热到50°C，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯 甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率72%。1H NMR (400MHz，CDCl3, TMS) : δ 8. 32 (d，J = 8. 3Hz，1H)，7. 85 (d，J = 8. 2Hz，2H)，7. 74 (dd，J = 7. 2, 0· 7Hz，1H)，7. 60-7. 50 (m，2H)，7. 43-7. 39 (m，1H)，2. 23 (s，1H)，I. 63 (s，6H) ·
[0029] 合成例3
[0030] 2-甲基-6-(对甲苯基）己-3, 5-二炔-2-醇的合成
[0031] 在反应器中加入 0· Olmmol 铜粉、0· 02mmol TMEDA、0. 2mmol 3-甲基丁炔醇-3、 0. 28mmol 4-乙炔基甲苯、0. 4mL氯仿和1，4-二氧六环组成的混合溶剂（体积比为[3:1])。 加热到50°C，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯 甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率72%。1H NMR (400MHz，CDCl3, TMS) : δ 7. 38 (d，J = 8. 1Hz，2H)，7. 12 (d，J = 8. 1Hz，2H)，2. 34 (s，3H)，2 .28 (s, 1H), I. 57 (s, 6H).
[0032] 合成例4
[0033] 6- (4-氟苯基）-2-甲基己-3, 5-二炔-2-醇的合成
[0034] 在反应器中加入 0· Olmmol 铜粉、0· 04mmol TMEDA、0. 2mmol 3-甲基丁块醇-3、 0. 28mmol 4-氟苯乙炔、0. 4mL氯仿和1，4-二氧六环组成的混合溶剂（体积比为[1:1])。 加热到50°C，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯 甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率84%。1H NMR(400MHz，CDCl3, TMS) : δ 7. 47 (dd，J = 3. 6, 5. 4Hz，2H)，7. 02 (t，J = 6. 6Hz，2H)，2. 33 (s， 1H), I. 59 (s, 6H).
[0035] 合成例5
[0036] 6- (4-氨基苯基）-2-甲基己-3, 5-二炔-2-醇的合成
[0037] 在反应器中加入 0· Olmmol 铜粉、0· 04mmol TMEDA、0. 2mmol 3-甲基丁块醇-3、 0. 28mmol 4-乙炔基苯胺、0. 4mL氯仿和1，4-二氧六环组成的混合溶剂（体积比为[3:1])。 加热到50°C，持续搅拌12h，停止反应，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液洗涤，以二氯 甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率75%。1H NMR(400MHz，CDCl3, TMS) : δ 7. 28 (d，J = 8. 5Hz，2H