光学纯3,4-二甲基谷氨酸衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备手性非天然氨基酸的方法，尤其是涉及一种通过不对称 Michael加成反应制备光学纯3, 4-二甲基谷氨酸衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 目前，在天然肽类化合物的结构中含有一些结构独特的非天然氨基酸，这些氨基 酸对天然产物的生物活性往往起到关键作用。非天然氨基酸在生物活性中的重要作用引起 了广大化学工作者的强烈兴趣。与天然氨基酸相比，非天然氨基酸往往具有独特结构，特 别是非天然氨基酸含有多个手性碳原子，例如非天然氨基酸3, 4-二甲基谷氨酸含有三个 手性中心，它们在一些肽类化合物中起着极为关键的作用。氨基酸的合成手段日益成为研 究氨基酸结构与功能关系十分有用的方法，对于氨基酸的需求，特别是对特殊结构的氨基 酸的需求越来越大，现有的氨基酸品种以及合成方法远远不能满足目前的需求。而且现有 的非天然氨基酸的合成方法存在着合成路线长，制备方法过程复杂，操作繁琐，立体选择性 低，得到的产品的产率较低，纯度不高以及成本高的缺陷。
[0003] 由此可见，现有的非天然氨基酸的制备合成方法存在着明显的不足和缺陷，亟待 进一步的改进。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种光学纯谷氨酸衍生物的制备方法，其具有立 体选择性高，对映百分比值高，产物产率高，产物纯度高，生产成本低的优点。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供一种光学纯3, 4-二甲基谷氨酸衍生物的制备 方法，所述光学纯谷氨酸衍生物通过樟脑的三环亚胺内酯与惕格酸酯发生不对称Michael 加成以及水解反应得到。
[0006] 本发明中，所述光学纯谷氨酸衍生物包括3, 4-二甲基谷氨酸的8个异构体。
[0007] 本发明中，所述3,4-二甲基谷氨酸包括（25,35,4幻-3,4-二甲基谷氨酸、 (2S，3R，4R) -3, 4-二甲基谷氨酸、（2S，3R，4S) -3, 4-二甲基谷氨酸、（2S，3S，4S) -3, 4-二 甲基谷氨酸、（2R，3R，4R)-3, 4-二甲基谷氨酸、（2R，3S，4R)-3, 4-二甲基谷氨酸、 (2R，3S，4S)-3, 4-二甲基谷氨酸、（2R，3R，4S)-3, 4-二甲基谷氨酸8种异构体。
[0008] 本发明中，所述惕格酸酯包括惕格酸乙酯、惕格酸丙酯、惕格酸异丙酯、惕格酸 丁酯、惕格酸叔丁酯、惕格酸苄酯、惕格酸2, 6-二溴苄酯、惕格酸2, 6-二氯苄酯、惕格酸 2, 6-二氟苄酯、惕格酸2-硝基苄酯、惕格酸2, 6-二硝基苄酯、惕格酸三氟乙酯。
[0009] 本发明中，所述的（2R，3S，4R)-3, 4-二甲基谷氨酸制备方法具体如下：
[0010]
[0011] 步骤I:将2, 6-二氯苄溴、惕格酸、碳酸钾和乙腈加入到带有回流冷凝管的单口瓶 中，其中，2, 6-二氯苄溴、惕格酸、碳酸钾的摩尔比为1. 0:1. 4:1. 4,反应4-6小时后冷却至 室温，浓缩回收溶剂，加入20-40毫升水，经萃取、干燥得到具有化学式7的惕格酸2, 6-二 氯苄酯；
[0012] 步骤2 :将无水氯化锂、四氢呋喃和二异丙胺置入反应器中，冷却至一 30°C- - 45°C后，加入具有化学式1的三环亚胺内酯的四氢呋喃溶液、等摩尔的强碱以及具有化学 式7的惕格酸2, 6-二氯苄酯的四氢呋喃溶液，于一 5°C_5°C反应25-35小时，用饱和氯化 铵淬灭，经减压浓缩回收四氢呋喃，其中，无水氯化锂与二异丙胺与三环亚胺内酯与惕格酸 2, 6-二氯苄酯的摩尔比例为2.0~8. 0:1.0~L2:1:1.0~1.3 ;
[0013] 步骤3:将步骤2中的产物中加入一定量的水，经过萃取、洗涤、干燥浓缩得到具有 化学式8的化合物和具有化学式9的化合物的混合物；
[0014] 步骤4:将步骤3中得到的混合物通过重结晶分离，分别得到具有化学式8的化合 物和具有化学式9的化合物；
[0015] 步骤5:将具有化学式8的化合物溶于4-6N盐酸中，加热至70-90°C，搅拌3-5小 时后冷却至室温；
[0016] 步骤6 :将步骤5中的产物经萃取得到相应的羟基樟脑，减压蒸除盐酸后加入体积 比为1:1的无水乙醇和环氧丙烷，回流得到固体物质，经过滤后得到（2R，3S，4R)-3, 4-二甲 基谷氨酸。
[0017] 本发明中，所述（2R，3R，4S)-3, 4-二甲基谷氨酸制备方法具体如下：
[0018]
[0019] 步骤I:将2, 6-二氯苄溴、碳酸钾和乙腈加入到回流冷凝管的单口瓶中反应，反 应4-6小时后冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入20-40毫升水，经萃取、干燥得到具有化学式 7的惕格酸2, 6-二氯苄酯；
[0020] 步骤2 :将无水氯化锂、四氢呋喃和强碱置入反应器中，冷却至一 30°C- - 45°C 后，加入具有化学式1的三环亚胺内酯的四氢呋喃溶液和具有化学式7的惕格酸2, 6-二氯 苄酯的四氢呋喃溶液，于一 5°C_5°C反应25-35小时，用饱和氯化铵淬灭，经减压浓缩回收 四氢呋喃，其中，无水氯化锂、二异丙胺与具有化学式1的三环亚胺内酯与惕格酸2, 6-二氯 苄酯的摩尔比例为2. 0~8. 0:1. 0~1. 2:1:1. 0~1. 3 ;
[0021] 步骤3 :将步骤2中的产物加入一定量的水，经萃取、洗涤、干燥浓缩得到具有化学 式8的化合物和具有化学9的混合物；
[0022] 步骤4 :将步骤3中的混合物通过重结晶分离，分别得到具有化学式为8的化合物 和具有化学式为9的化合物；
[0023] 步骤5:将具有化学式为9的化合物溶于4-6N盐酸中，加热至70-90°C，搅拌3-5 小时后冷却至室温；
[0024] 步骤6:将步骤5中得到的产物萃取得到相应的羟基樟脑，减压蒸除盐酸后 加入体积比为1:1的无水乙醇和环氧丙烷混合液，回流得到固体物质，过滤后得到 ( 2R，3R，4S) _3, 4-二甲基谷氨酸。
[0025] 本发明中，所述（2S，3S，4R)_3, 4-二甲基谷氨酸的制备方法具体如下：
[0026]
[0027] 步骤I:将2, 6-二氯苄溴、碳酸钾和乙腈加入到回流冷凝管的单口瓶中混合，反应 4-6小时后冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入20-40毫升水，经过萃取、干燥得到具有化学式 7的惕格酸2, 6-二氯苄酯；
[0028] 步骤2 :将无水氯化锂、四氢呋喃和二异丙胺置入反应器中，冷却至一 30°C-45°C 后，加入具有化学式2的三环亚胺内酯的四氢呋喃溶液、等摩尔的强碱以及具有化学式7的 惕格酸2, 6-二氯苄酯的四氢呋喃溶液，于-5°C_5°C反应25-35小时，用饱和氯化铵淬灭， 减压浓缩回收四氢呋喃，其中，无水氯化锂、二异丙胺与具有化学式2的三环亚胺内酯与惕 格酸2, 6-二氯苄酯的摩尔比例为2.0~8. 0:1.0~L2:1:1.0~1.3 ;
[0029] 步骤3 :将步骤2中的产物加入一定量的水，经萃取、洗涤、干燥浓缩得到具有化学 式10的化合物和具有化学式11的化合物的混合物；
[0030] 步骤4 :将步骤3中的混合物通过重结晶分离，分别得到具有化学式10的化合物 和具有化学式为11的化合物；
[0031] 步骤5 :将具有化学式为10的化合物溶于4-6N盐酸中，加热至70-90°C，搅拌3-5 小时后冷却至室温；
[0032] 步骤6 :将步骤5中反应产物经萃取得到相应的羟基樟脑，减压蒸除盐酸后加 入体积比为1:1的无水乙醇和环氧丙烷混合液，回流得到固体物质，经滤后得到产物 (2S，3S，4R) -3, 4-二甲基谷氨酸。
[0033]本发明中，所述的强碱包括正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、苯基锂、二异丙基氨 锂、六甲基二硅氨锂、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠。
[0034]本发明的有益效果：
[0035]本发明光学纯谷氨酸衍生物的制备方法，该制备方法立体选择性高、得到的产物 产率高、生产成本低、纯度高，对映百分比值高。
【具体实施方式】
[0036] 本发明将通过实施例对本发明作进一步描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
进一 步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征作出的等同替换，或相应的改进，均 属于本发明的保护范围。
[0037] 本发明光学纯谷氨酸衍生物的制备方法是基于樟脑的三环亚胺内酯为模板，与惕 格酸酯发生不对称Michael加成以及水解反应，高度立体选择性地合成3, 4-二甲基谷氨酸 过程。
[0038] 其中，本发明利用樟脑的三环亚胺内酯为模板的不对称合成，请参阅下式，三环亚 胺内酯包括具有化学式1的三环亚胺内酯以及具有化学式2的三环亚胺内酯。
[0039]
[0040] 惕格酸酯为a，0-不饱和酯，其包括惕格酸乙酯、惕格酸丙酯、惕格酸异丙酯、惕 格酸丁酯、惕格酸叔丁酯、惕格酸苄酯、惕格酸2, 6-二溴苄酯、惕格酸2, 6-二氯苄酯、惕格 酸2, 6-二氟苄酯、惕格酸2-硝基苄酯、惕格酸2, 6-二硝基苄酯。较佳的，惕格酸三氟乙酯、 惕格酸2, 6-二氯苄酯、惕格酸2, 6-二氟苄酯、惕格酸2, 6-二硝基苄酯具有较高反应活性， 尤其是惕格酸2, 6-二溴苄酯、惕格酸2, 6-