一种喹嗪酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种喹嗪酮的制备方法，具体来讲是利用取代的氮杂环烯丙胺和一氧 化碳为原料，通过过渡金属催化剂催化发生羰基化反应，得到喹嗪酮结构的化合物，属于有 机化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 喹嗪酮是一类具有特殊理化性质和合成应用的化合物，比如可以衍生出生物碱羽 扇豆宁和表羽扇豆碱。此外，喹嗪酮基团本身就是一类应用广泛的药效基团，可以用于阿兹 海默症、II型糖尿病、艾滋病的治疗。由于这类化合物用途特殊，近年来人们也加强了对它 的研究。
[0003] 合成喹嗪酮的方法较少，主要有三种方法：（1) 2-吡啶乙酸乙酯和乙氧甲叉丙二 酸二乙酯的缩合反应（V.Boekelheide,J.P.LodgeJrJ办?.CAev??. 5bc.，1951， 73，3681);(2)a-取代的甲基吡啶和(6, (6-二氯丙烯醛的环化反应（L.Forti，M.L. Gelmi,D.Pocar,M.Varallo规1986，24，1401); (3)0-羰基吡啶和膦 酸酯的Horner-Wadsworth-Emmons稀经化/环化反应（C.W.Muir,A.R.Kennedy,J. M.Redmond,A.J.B.Watson. (??". CAeva, 2013，11，3337)。虽然这些方法 有较高的收率，不需要使用贵金属催化剂，但是这些反应往往需要底物的预活化，而且要经 历多步反应，实际应用受到极大地限制。
[0004]
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种简洁高效的喹嗪酮的制备方法。
[0006]
本发明所述喹嗪酮的制备方法，其特征在于利用取代的氮杂环烯丙胺和一氧化碳为原 料，在过渡金属催化剂、有或无配体存在下60-140°C反应1-24小时，然后抽干溶剂，柱层析 即可得到喹嗪酮化合物；所述取代的氮杂环烯丙胺的结构式如下：
其中：X为C时，R选自下列基团：氢、5,6位并苯环以及3位、4位、5位或者6位取代的 直链或支链C1 5烷基、Ci5烷氧基、卤素、羟甲基；X为N时，R为直链或支链Ci5烷基、Ci5烷 氧基；R1选自下列基团：氢、直链或支链Ci5烷基；R2选自下列基团：氢、直链或支链Ci5烷 基；R3选自下列基团：直链或支链C27烷基、C61。芳基。
[0007] 所述一氧化碳的压力为Iatm~ 20atm。优选的一氧化碳压力为10atm。
[0008] 所述过渡金属催化剂为二氯化钯（PdCl2)、二溴化钯（PdBr2)、二碘化钯（Pdl2)、 乙腈二氯化钯（PdCl2(CH3CN)2)、烯丙基氯化钯（(allyl)PdCl)2、二(三苯基膦）二氯化钯 (PdCl2 (PPh3) 2)、二亚甲基丙酮钯（Pd2 (dba) 3)、1，4-双(二苯膦)丁烷氯化钯（Pd(dppb)Cl2)、 4, 5-双二苯基膦-9, 9-二甲基氧杂蒽乙腈三氟甲磺酸钯（Pd(XantPhos) (CH3CN) 2 (OTf) 2)或 (环辛二烯）二碘化钯（PdI2 (cod))。优选的过渡金属催化剂为二碘化钯。
[0009] 所述过渡金属催化剂的用量为取代的氮杂环烯丙胺摩尔量的1%~ 10%。
[0010] 所述配体为二(二苯基膦）乙烷（DPPE)、二(二苯基膦）丙烷（DPPP)、二(二苯基 膦）丁烷（0??8)、1，1'-双（二苯基膦）二茂铁（0???)、4,5-双(二苯基膦）-9,9-二甲基 氧杂蒽（XantPhos)、双（2-二苯基磷苯基）醚（DPEPhos)或4, 6-双（二苯基膦）吩噁嗪 (NiXantPhos)。优选的配体为4, 5-双(二苯基膦）-9, 9-二甲基氧杂蒽（XantPhos)。 所述配体的用量为过渡金属催化剂摩尔量的1. 2当量。
[0011] 所述溶剂为苯、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、均三甲苯或甲基吡咯烷酮。优选的溶 剂为甲苯。
[0012] 本发明相对于现有技术具有以下优点： 1、本发明在工业上廉价易得的金属催化剂的催化下，由取代的氮杂环烯丙胺和一氧化 碳进行反应，通过羰基化的方法，仅一步即可高效制备喹嗪酮化合物，该反应原料及催化剂 廉价易得，合成工艺简单，大大降低了合成成本。
[0013] 2、本发明反应条件温和、操作简单、产率高、底物适用性范围宽，易于工业化生产。
[0014] 3、本发明反应原料及催化剂清洁无毒，对环境污染小。
[0015] 4、本发明反应过程清洁，符合绿色化学的要求。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1喹嗪酮2a的制备 其合成路线如下：
将P比啶环稀丙胺Ia(109mg, 0? 5mmol),PdI2 (9. 0mg, 0. 025mmol)加入 2. 0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应24小时后停止反应，加入正十六烧作为内标，GC收 率为67%。
[0017] 1 (400MHz,CDCl3)S9. 12 (d，J=7. 2Hz,IH)，7.65 (dd，上=7.6Hz, J2=8.4Hz,IH), 7.46 (d,J=8.8Hz,IH), 7.31-7.35 (m,IH), 6.98-7.02 (m,I H), 6. 64 (t,J=8. 8Hz, 2H); 13C匪R(100MHz,CDCl3) 8 158.8, 142.8, 138.2, 129.4, 127.4, 125.5, 115.0, 109.2, 103.3; HRMS(ESI)calcd.forC9H8NO[M+H] : 146.0600,found: 146.0602. 实施例2喹嗪酮2a的制备 将P比啶环稀丙胺la(109mg, 0? 5mmol)，Pd(cod)I2 (11.7mg, 0.025mmol)加入 2. 0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应24小时后停止反应，加入正十六烧作为内 标，GC收率为63%。
[0018] 实施例3喹嗪酮2a的制备 将P比啶环稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0.03mmol)加入2.0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应24小时后停止反应， 加入正十六烷作为内标，GC收率为84%，蒸干溶剂，柱层析乙酸乙酯/石油醚（1:2)，得到纯 品喹嗪酮2a。产物为黄色固体，产率81%。
[0019] 实施例4喹嗪酮2a的制备 将P比啶环稀丙胺Ia(109mg, 0? 5mmol),PdI2 (9mg, 0. 025mmol)，NiXantPhos(16. 5mg, 0. 03mmol)加入2. 0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应24小时后停 止反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为83%。
[0020] 实施例5喹嗪酮2a的制备 将吡啶环烯丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol),DPEPhos(16.2mg, 0.03mmol)加入2.0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应24小时后停止反应， 加入正十六烷作为内标，GC收率为42%。
[0021] 实施例6喹嗪酮2a的制备 将P比啶环稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0? 03mmol)加入2. 0mL二甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应24小时后停止反 应，加入正十六烧作为内标，GC收率为83%。
[0022] 实施例7喹嗪酮2a的制备 将P比啶环稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0? 03mmol)加入2. 0mL均三甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应24小时后停止 反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为82%。
[0023] 实施例8喹嗪酮2a的制备 将P比啶环稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0.03mmol)加入2.0mL苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应24小时后停止反应， 加入正十六烷作为内标，GC收率为84%。
[0024] 实施例9喹嗪酮2a的制备 将P比啶环稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg，0.03mmol)加入2.0mL三氟甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应24小时后停止 反应，加入正十六烷作为内标，GC收率为80%。
[0025] 实施例10喹嗪酮2a的制备 将P比啶环稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0.03mmol)加入2.0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应I小时后停止反应， 加入正十六烷作为内标，GC收率为91%。蒸干溶剂，柱层析乙酸乙酯/石油醚（1:2)，得到纯 品喹嗪酮2a63mg。产物为黄色固体，产率87%。
[0026] 实施例11喹嗪酮2b的制备 其合成路线如下：
将P比啶环稀丙胺Ib(116mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0? 03mmol)加入2. 0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应3小时后停止反应。 蒸干溶剂，柱层析乙酸乙酯/石油醚（1:2)，得到纯品喹嗪酮2b42mg。产物为黄色固体，产 率 53%〇
[0027] 1(400MHz, CDCl3)S7.45 (t，J=8.0Hz,IH)，7. 13 (d，J=8.8Hz, IH)， 6. 97 (dd, Ji=6. 8Hz,J2=8. 8HzIH), 6. 42-6. 47 (m, 3H), 3. 02 (s, 3H); 13C匪R(100MHz,CDCl3) 8 163.2, 145.1, 142.9, 137.3, 128.3, 124.6, 118.0, 112.4, 103.8, 25.0; HRMS(ESI)calcd.forC10H10NO[M+H] : 160.0757,found: 160.0762. 实施例12喹嗪酮2c的制备 其合成路线如下：
将P比啶环稀丙胺Ic(116mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0? 03mmol)加入2. 0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反应1小时后停止反应。 蒸干溶剂，柱层析乙酸乙酯/石油醚（1:2)，得到纯品喹嗪酮2c70mg。产物为黄色固体，产 率 88%。
[0028] 1(400MHz, CDCl3) 8 8.95 (s,IH), 7.60 (dd,J1=S-OHz, J2=8.8HzIH), 7.40 (d,J=8.0Hz, IH), 7.20 (dd, ^=1.6Hz,J2=8.8Hz, IH), 6.58-6.64 (m, 2 H), 2. 38 (d,J=O. 8Hz, 3H); 13C匪R(100MHz,CDCl3) 8 158.5, 141.5, 137.4, 132.5, 125.2, 125.0, 124.6, 108.8, 103.2, 18.7; HRMS(ESI)calcd.forC10H9NNaO[M+Na] : 182.0576,found: 182.0577. 实施例13喹嗪酮2d的制备 其合成路线如下：
将P比啶环稀丙胺Id(116mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，Xan