纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂和其使用方法
【专利说明】纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂和其使用方法 政府权利
[0001] 本发明是部分地在政府支持下根据美国国家卫生研究院（NationalInstitute ofHealth)的拨款号HL089407作出的。因而，美国政府对本发明拥有一定的权利。
技术领域
[0002] 本发明大体上涉及用于调节纤溶酶原激活物抑制因子-I(PAI-I)活性的方法和 组合物。更具体地说，本发明涉及鉴定PAI-I抑制剂的方法以及这些抑制剂用于调节PAI-I 活性的用途。本发明还涉及这些抑制剂用于治疗多种与PAI-I活性相关的疾病或病症的 用途。这些疾病或病症包括但不限于脂质代谢失调、肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征、由雌激 素缺乏所诱发的骨质流失、纤维化和纤维化疾病、炎症、细胞迀移以及由迀移驱动的细胞增 殖、血管生成以及血栓形成。这些抑制剂还预期可用于调节内源性纤维蛋白溶解以及结合 药理学血栓溶解一起使用。
【背景技术】
[0003] 纤溶酶原激活物抑制因子-I(PAI-I)是一种50kDa单链糖蛋白，所述糖蛋白是 尿激酶型纤溶酶原激活物（UPA)和组织型PA(tPA)这两者主要的抑制因子。PAI-I以约 IO7M1S1的二级速率常数抑制tPA和uPA，该值是其它PAI抑制PA的速率的10倍-1000倍。 此外，在小心采集的正常人血浆中总tPA的约70%被检测出与PAI-I形成复合体，这表明 PAI-I对tPA的抑制是一种正常的持续的过程。PAI-I还可以直接抑制纤溶酶。因此，PAI-I 是体内纤溶酶产生的主要的调节因子，并且因而它似乎在纤维化疾病和血栓形成性疾病这 两者中起重要作用。PAI-I具有三个潜在的N-连接的糖基化位点并且含有15%至20%的 碳水化合物。
[0004]PAI-1属于丝氨酸蛋白酶抑制因子超家族(SerineProteaseInhibitorsuper family，SERPIN)，所述丝氨酸蛋白酶抑制因子超家族是包括在血液中存在的许多蛋白酶抑 制因子以及具有无关的或未知的功能的其它蛋白质在内的一个基因家族。Serpin在蛋白酶 失活的过程中被消耗并且因此充当"自杀性抑制因子"。serpin与它的靶蛋白酶之间在被 称为"饵"残基的氨基酸残基处进行缔合，所述氨基酸残基位于serpin的被称作反应中心 环（RCL)的表面环上。该"饵"残基还被称为Pl残基并且被认为模拟酶的正常底物。在Pl 残基与靶蛋白酶的Sl位点缔合后，发生RCL的裂解。这与serpin中大的构象变化相关，所 述构象变化涉及RCL快速插入到serpin的主要结构特征，S卩0 -折叠A中。这引起了蛋白 酶与serpin表面的紧密对接以及酶结构的变形，包括它的活性位点在内。RCL的插入还使 得serpin的结构稳定性大幅增加，从而使得复合体具有刚性，并且因此将蛋白酶捕捉在与 serpin形成的共价酰基-酶复合体中。
[0005] 天然的PAI-I以至少两种不同的构象存在，即由细胞产生并且分泌的活性形式以 及在细胞培养基中随时间推移而积聚的非活性或潜在形式。在血液和组织中，大部分的 PAI-I呈活性形式；然而，在血小板中，存在PAI-I的活性形式和潜在形式这两者。在活性 PAI-I中，RCL暴露在分子的表面上，但在与蛋白酶反应后，裂解的RCL整合到0折叠A的 中心中。在潜在形式中，RCL是完整的，但是RCL的整个氨基端侧以中心链的形式插入到0 折叠A中而不是暴露的。这是潜在的PAI-I的稳定性增加以及它缺乏抑制活性的原因。
[0006] 活性PAI-I在37°C下以一至两小时的半衰期自发地转化成潜在形式，并且潜在的 PAI-I可以通过用变性剂处理而转化回活性形式。带负电荷的磷脂也可以使潜在的PAI-I 转化成活性形式，这表明细胞表面可以调节PAI-I活性。被输注到兔体内的潜在的PAI-I 被明显地转化成活性形式的观测结果与这一假设一致。活性结构与潜在结构之间的这种自 发的可逆的相互转化是PAI-I独有的并且将它与其它serpin相区分；然而，潜在构象的生 物学意义仍然未知。
[0007] 还已经鉴定出PAI-I的其它非抑制性形式。第一种形式是通过氧化活性PAI-I内 的一个或多个关键的甲硫氨酸残基而产生。这种形式与潜在的PAI-I的区别在于它可以由 特异性地还原被氧化的甲硫氨酸残基的酶部分地重新激活。PAI-I的氧化失活可能是调节 PAI-I的另一种机制，并且由中性粒细胞或其它细胞局部产生的氧自由基可以使PAI-I失 活并且因此促进纤溶酶在感染部位或在组织重构区域中产生。PAI-I还以两种不同的裂解 形式存在。如上文所指出，呈与蛋白酶形成的复合体形式的PAI-I在它的RCL中被裂解。未 复合的PAI-I也可以在它的RCL被裂解的情况下存在，这可能是由PAI-I-PA复合体的解离 或非靶蛋白酶在除Pl以外的位点处使RCL裂解而产生。PAI-I的这些形式均不能抑制蛋白 酶活性；然而，它们可以与其它配体相互作用。
[0008]PAI-I与非蛋白酶配体的相互作用在PAI-I的功能中起必要的作用。PAI-I以高亲 和力与肝素、细胞粘附蛋白玻连蛋白、以及内吞性低密度脂蛋白受体（LDL-R)家族的成员， 如脂蛋白受体相关蛋白（LRP)和极低密度脂蛋白受体（VLDL-R)结合。这些非蛋白酶相互 作用对于PAI-I的定位和功能这两者来说是重要的，并且它们经由与RCL插入相关的结构 变化在很大程度上在构象上受到控制。在血液中，大部分活性的PAI-I以与糖蛋白玻连蛋 白形成的复合体的形式循环。PAI-I的玻连蛋白结合位点已被局限于PAI-I结构中(6-折 叠A的边缘上的区域。LDL-R家族成员的结合位点被不太充分地表征，但已被鉴定为处在 PAI-I中与a螺旋D相关的靠近玻连蛋白结合域的区域中。PAI-I上的肝素结合域也已经 被定位。这个位点也定位于与抗凝血酶III的肝素结合域同源的区域中的a螺旋D，并且 可能与LDL-R家族成员的结合位点重叠。
[0009] 玻连蛋白在血浆中循环并且在细胞外基质中主要存在于损伤或重构的部位。 PAI-I和玻连蛋白似乎具有显著的功能相互依赖性。玻连蛋白使PAI-I稳定在它的活性构 象，从而延长它的生物半衰期。
[0010] 玻连蛋白还使得PAI-I对凝血酶的抑制效率提高到约300倍。反过来，与玻连蛋 白结合的PAI-I使它的构象从不支持细胞粘附的原生血浆形式变成能够结合整合素的"激 活"形式。然而，整合素的结合由PAI-I的存在所阻断。如上文所指出，PAI-I与玻连蛋白 的缔合在构象上受到控制并且在抑制蛋白酶后，PAI-I的与RCL插入相关的构象变化造成 对玻连蛋白的高亲和力的丧失以及对LDL-R家族成员的亲和力的增加。这是由于PAI-I中 RCL的插入破坏了玻连蛋白结合位点，而同时暴露了只有在PAI-I呈与蛋白酶形成的复合 体时才露出的隐蔽的受体结合位点，这使得PAI-I的相对亲和力从玻连蛋白向LDL-R家族 成员的约100, 〇〇〇倍的转变以及随后PAI-I定位从玻连蛋白转到细胞受体。因此，PAI-I与 玻连蛋白和LDL-R的缔合在构象上受到控制。
[0011] 高PAI-I水平与各种疾病和病症有关。举例来说，高PAI-I水平与急性疾病（如 败血症和心肌梗塞）和慢性病症（如癌症、动脉粥样硬化以及2型糖尿病）有关。此外，高 PAI-I水平与心血管疾病有关，其中PAI-I的表达在重度动脉粥样硬化血管中显著增加，并 且PAI-I蛋白质水平在疾病从正常血管进展到脂肪条纹再进展到动脉粥样硬化斑块期间 持续升高。升高的PAI-I水平还与肥胖和胰岛素抵抗相关。
[0012] 此外，PAI-I的血浆水平升高与血栓形成性事件有关，并且PAI-I活性的抗体中和 产生对内源性血栓溶解和再灌注的促进作用。PAI-I的水平升高还已牵涉到多囊卵巢综合 征和由雌激素缺乏所诱发的骨质流失。
[0013]PAI-I在鼠类脂肪细胞和人类脂肪细胞这两者中合成。人类和小鼠的内脏脂肪量 与PAI-I的血浆水平之间还存在强相关性。在肥胖中PAI-I的这种显著上调已表明脂肪组 织本身可以直接促使全身性PAI-I升高，这进而会经由血栓形成增加以及动脉粥样硬化加 速而提高血管疾病的概率。值得注意的是，最新的数据表明PAI-I在肥胖中还可能起直接 的作用。
[0014] 在一项研究中，被杂交到PAI-I缺陷背景中的遗传性肥胖和糖尿病性ob/ob小鼠 与带有PAI-I的ob/ob小鼠相比具有显著减轻的体重和改善的代谢谱。同样，营养诱发的肥 胖和胰岛素抵抗在PAI-I有遗传缺陷的小鼠中以及在接受口服活性PAI-I抑制剂处理的小 鼠中显著减轻。PAI-I缺陷型小鼠的肥胖和胰岛素抵抗得到改善可能与以下观测结果相关： 食用高脂饮食的PAI-I缺陷型小鼠与野生型小鼠相比具有增加的代谢率和总能量消耗，并 且维持过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARy)和脂联素。然而，所涉及的精确机制并未 被证实并且可能是复杂的，这是因为小鼠的PAI-I过表达还会使脂肪组织的形成受损。综 上所述，这些观测结果表明PAI-I在肥胖和胰岛素抵抗中起到了先前未被认识到的直接作 用，所述直接作用涉及除它被鉴定出的调节纤维蛋白溶解和组织重构的活性以外的相互作 用。
[0015] 实际上，如果PAI-I正向地调节脂肪组织产生，则PAI-I表达增加与产生肥胖的关 联可以构成正反馈回路，从而促进脂肪组织扩增以及正常的胆固醇稳态的失调。因此，在本 领域中需要在更大程度上了解PAI-I是如何涉及代谢、肥胖以及胰岛素抵抗。本发明提供 了鉴定以及使用PAI-I抑制剂的方法。
【发明内容】
[0016] 本发明提供了纤溶酶原激活物抑制因子-I(PAI-I)抑制剂以及其用于治疗受试 者的与PAI-I水平升高相关的任何疾病或病症的用途。这些用途包括但不限于治疗如本文 以下所论述的与PAI-I水平或活性升高相关的多种疾病或病症。本发明还提供了组合物， 所述组合物包含分离的PAI-I抑制剂和药学上可接受的载体，其中所述PAI-I抑制剂以有 效抑制PAI-I的量存在。
[0017] 这些PAI-I抑制剂包括但不限于式I至XXIX的化合物中的任一种或表1、表3、表 5、表7、表9、表11、表12以及表14中所描绘的化合物中的任一种，包括如本文所述的C256、 C259、C265、C267、C276、C277、C288、C309、C311、C280、C300、C313、C314、C320、C323、C326、 C328、C334、C342、C240、C241、C246、C248、C251、C255、C260、C261、C262、C263、C264、C266、 C268、C278、C281、C282、C287、C289、C295、C296、C297、C301、C304、C305、C307、C310、C322、C336、C339、C340、C341、C362、C279、C285、C286、C299、C306、C330、C344、C345、C346、C347、 C348、C356、C357、C358、C359、C360、C361、C363、C364、C284、C152、C155、C173、C189、C191、 C197、C224、C292、C293、C294、C153、C162、C163、C165、C188、C195、C157、C158、C182、C183、 C170、C171、C172、C175、C177、C179、C180、C186、C193、C205、C160、C187、C190、C198、C232、 C233、C249、C270、C271、C272、C273、C274、C275、C303、C210、C168、C176、C184、C185、C196、 C156、C161、C200、C204、C236、C201、C208、C213、C216、C220、C221、C222、C223、C199、C207、 C225、C227、C228、以及C229。
[0018] 在另一个实施方案中，提供了治疗或预防与PAI-I水平升高或PAI-I活性升高 相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向受试者以有效治疗所述疾病或病症的量施用 PAI-I抑制剂。在一个方面，所述疾病或病症包括但不限于癌症、败血病、与脂质代谢失调相 关的病症、增生性疾病或病症、银肩病、纤维化和纤维化疾病、凝血稳态、脑血管疾病、血管 疾病、微血管疾病、高血压、痴呆、动脉粥样硬化、骨质疏松症、骨质减少、关节炎、哮喘、心力 衰竭、心律不齐、心绞痛、激素功能不全、阿尔茨海默氏病（Alzheimer'sdisease)、炎症、 败血症、纤维蛋白溶解性病症、中风、痴呆、冠状动脉性心脏病、心肌梗塞、稳定型和不稳定 型心绞痛、外周动脉疾病、急性血管综合征、血栓形成、促血栓形成、肺栓塞、胰岛素抵抗、非 胰岛素依赖型糖尿病、1型和2型糖尿病以及相关糖尿病性疾病、肥胖、高血糖症、高胰岛素 血症、恶性病变、恶变前病变、胃肠恶性肿瘤、脂肪肉瘤、上皮肿瘤、细胞外基质积聚症、新生 血管生成、骨髓纤维化、纤维蛋白溶解性损伤、多囊卵巢综合征、由雌激素缺乏所诱发的骨 质流失、血管生成、新生血管生成、骨髓纤维化或纤维蛋白溶解性损伤。
[0019] 在一些方面，涉及血栓形成或促血栓形成的疾病或病症包括但不限于动脉粥样硬 化斑块的形成、静脉和/或动脉血栓形成、深静脉血栓形成、动脉血栓形成、心肌缺血、心房 纤颤、深静脉血栓形成、凝血综合征、肺血栓形成、脑血栓形成、手术的血栓栓塞性并发症、 以及外周动脉闭塞。
[0020] 在一些方面，涉及微血管疾病的疾病或病症包括但不限于肾病、神经病、视网膜病 以及肾病综合征。
[0021] 在一些方面，涉及纤维化或细胞外基质积聚的疾病或病症包括但不限于肾纤维 化、慢性阻塞性肺病、多囊卵巢综合征、再狭窄、肾血管疾病、糖尿病性肾病、或器官移植排 斥反应。
[0022] 在一些方面，涉及脂质代谢失调的疾病或病症包括但不限于高胆固醇、甘油三酯 升高、VLDL或LDL水平升高以及低HDL水平。在各个方面，因此，本发明的PAI-I抑制剂化 合物用于调节胆固醇和/或脂质摄取和/或脂质清除的方法中。在一些方面，所述PAI-I 抑制剂化合物减少与4?(^3?(^、￥0^、￥0^-1?、4?(^-1?、或0^结合的？41-1。在又另一个 方面，所述PAI-I抑制剂化合物在玻连蛋白和/或uPA存在下与PAI-I结合。在一个方面， 向受试者施用有效抑制与VLDL-R结合的VLDL或ApoE或ApoA的量的PAI-I抑制剂。在一 个方面，向受试者施用有效影响与ApoA受体结合的HDL或ApoE或ApoA的量的PAI-I抑制 剂。在具体方面，所述PAI-I抑制剂用于在受试者中增加HDL和/或减少VLDL。
[0023] 在另一个实施方案中，本发明的PAI-I抑制剂化合物可用于调节内源性纤维蛋白 溶解以及用于药理学血栓溶解。
[0024] 在一些方面，所述受试者是人类。
[0025] 还提供了本发明的化合物用于生产用于治疗或预防本文所论述的任何疾病或病 症的药物的用途。本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制因子PAI-I的抑制剂，并且因此可 用于治疗或预防涉及PAI-I的产生和/或作用的那些过程。
[0026] 上述
【发明内容】
并不旨在限定本发明的每一个方面，并且在其它部分，如具体实施 方式中描述了另外的方面。整份文件旨在作为统一的公开内容而相关，并且应当了解的是， 涵盖了本文所述的特征的所有组合，即使特征的组合并不一同见于这份文件的同一个语 句、或段落、或部分中。
[0027] 除了上述内容之外，本发明还包括作为另外的方面的在范围上以任何方式窄于上 文具体提到的变化方案的本发明的所有实施方案。对于被描述成一类的本发明的方面，所 有单个物质均被单独地认为是本发明的不同方面。根据本申请的整体，本发明的另外的特 征和变化方案对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且所有这些特征均旨在作为本 发明的方面。
【具体实施方式】
[0028] 本发明描述了用于抑制纤溶酶原激活物抑制因子-I(PAI-I)的物质和方法。在示 例性方面，本发明描述了PAI-I抑制剂化合物。
[0029] 本发明的PAI-I抑制剂化合物
[0030] 如本文所用的术语"卤代烷基"指的是被选自F、Cl、Br以及I的一个或多个卤素 取代的烃基。
[0031] 如本文所用的术语"环烷基"指的是环状烃基，例如环丙基、环丁基、环己基、环戊 基、环己基、环庚基、以及环辛基。如本文所用的术语"杂环烷基"或"杂环"指的是具有一 个或多个杂原子，例如一至三个杂原子的环状烃基，所述杂原子独立地选自由氧、氮以及硫 组成的组。
[0032] 如本文所用的术语"芳基"指的是单环或多环芳族基团，优选地单环或双环芳族基 团。除非另外指示，否则芳基可以是未取代的或被一个或多个，并且特别是一至四个独立地 选自例如以下各项的基团取代：-〇H、-OR(包括-OCH3)、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-NO2、-NO、-N( R)2、-N(R)3+、-C(0)R、-C(0)OR、-CH0、-C(0)NH2、-C(0)SR、-CN、-S(0) 2R、-S03R、-S03H、-SO2N(R )2、-S= 0、芳基以及杂芳基。示例性芳基包括但不限于苯基、甲苯基、萘基、四氢萘基、氯代 苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、2,4_甲氧基氯代苯基等。
[0033] 如本文所用的术语"杂芳基"指的是含有一个或多个芳环并且在芳环中含有至少 一个氮、氧或硫原子的单环或多环系。除非另外指示，否则杂芳基可以是未取代的或被一个 或多个，并且特别是一至四个选自例如以下各项的取代基取代：_〇H、-OR(包括-OCH3)、-F、 -Cl、-Br、-I、-CF3、-N02、-NO、-N(R)2、-N(R)3+、-C(0)R、-C(0)OR、-CH0、-C(0)NH2、-C(0)SR、-C n、-s(o)2r、-so3r、-so3h、-so2n(r)2、-s= 0、芳基以及杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于 噻吩基（thienyl)、咲喃基、啦啶基、嚼唑基、喹啉基、噻吩基（thiophenyl)、异喹啉基、H引噪 基、三嗪基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、以 及噻二唑基。
[0034] 如本文所用的术语"取代的苯甲基"指的是被一个或多个，并且特别是一至四个独 立地选自例如以下各项的基团取代的苯甲基：-OH、-OR(包括-OCH3)、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、 -N02、-NO、-N(R)2、-N(R)3+、-C(0)R、-C(0)OR、-CH0、-C(0)NH2、-C(0)SR、-CN、-S(0) 2R、-S03R、 -S03H、-SO2N(R)2、-S= 0、芳基以及杂芳基。
[0035] 如本文所用的术语"氨基酸"指的是天然存在的氨基酸和非天然的氨基酸以及氨 基酸类似物。天然编码的氨基酸包括20种常见的氨基酸（丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬 氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、 苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及缬氨酸）、吡咯赖氨酸、以及硒代半 胱氨酸。氨基酸类似物指的是与天然存在的氨基酸具有相同的基本化学结构，即与氢、羧 基、氨基、以及R基团结合的碳的化合物，例如3-硝基酪氨酸、高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨 酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这些类似物具有修饰的R基团（如3-硝基酪氨酸）或修饰的 肽主链，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸类似物还包括氨基酸酯 (例如氨基酸烷基酯，如氨基酸甲酯）以及酰化的氨基酸（例如乙酰化的氨基酸）。
[0036] 还将了解的是，本发明的某些化合物可以游离形式存在以用于治疗，或在适当时， 以其药学上可接受的衍生物的形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限 于药学上可接受的盐、酯、这些酯的盐、前药、这些前药的盐、或任何其它加合物或衍生物， 所述任何其它加合物或衍生物在向有需要的患者施用时能够直接地或间接地提供如本文 另外所述的化合物。
[0037]如本文所用的术语"药学上可接受的盐"指的是在合理的医学判断的范围内适用 于与人类和低等动物的组织接触而不存在不当的毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的 效益/风险比相称的盐。"药学上可接受的盐"意指本发明化合物的任何盐或酯的盐，所述 盐在向接受者施用时能够直接地或间接地提供本发明的化合物。
[0038]药学上可接受的盐是本领域公知的。举例来说，S.M.Berge等人在 J.PharmaceuticalSciences，1977,66,1-19中详细地描述了药学上可接受的盐，该参考文 献以引用的方式并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机 酸和碱所产生的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸，如盐酸、氢溴 酸、磷酸、硫酸以及高氯酸，或与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬 酸、丁二酸或丙二酸，或通过使用本领域中所用的其它方法（如离子交换法）形成的氨基 的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、 苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二 葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、 葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛 酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、 2- 萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、 3- 苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸 盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。含有羧酸或其它酸性官能团的化合物 的盐可以通过与合适的碱反应来制备。这些盐包括但不限于碱金属盐、碱土金属盐、铝盐、 铵盐、N+(C1 4烷基）4盐、以及有机碱的盐，所述有机碱如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、 甲基吡啶、二环己胺、N，N'-二苯甲基乙二胺、2-羟基乙胺、双（2-羟乙基）胺、三（2-羟 乙基）胺、普鲁卡因（procaine)、二苯甲基哌啶、脱氢枞胺、N，N'-双脱氢枞胺、葡糖胺、 N-甲基葡糖胺、可力丁（collidine)、奎宁（quinine)、喹啉、以及碱性氨基酸，如赖氨酸和 精氨酸。本发明还设想了本文所公开的化合物的任何含有碱性氮的基团的季铵化。水溶性 或分散性或者油溶性或分散性产物可以通过这种季铵化获得。代表性碱金属盐或碱土金属 盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用诸如 卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根之类的 平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
[0039] 如本文所用的术语"前药"指的是在身体或其细胞内在内源性酶或其它化学物 质和/或条件的作用下快速