一种3-氯（溴）-6-硝基异喹啉的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体领域，具体涉及3-氯（溴）-6-硝基异喹啉的制备方法。
【背景技术】
[0002] 异喹啉及其衍生物是一类重要的生物碱，具有重要的生物活性，广泛应用于医药、 农药等领域，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注。
[0003] 异喹啉的结构式：
[0004]
[0005] 异喹啉的衍生物具有广泛的应用，尤其是在医药中间体中被广泛应用。文献有报 道3-氯_5_硝基异喹啉的合成方法，其方法为：用1，3-二氯异喹啉氢化得到3-氯异喹啉， 3-氯异喹啉再硝化得到3-氯-5-硝基异喹啉。由于异喹啉分子的特性，该方法不能推广到 其他类似结构的合成中。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种3_氯（溴）_6_硝基异喹啉及其制备方法，其制备方 法具有操作方便，每步产率都较高的优点。
[0007] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
[0008] 一种医药中间体3-氯（溴）-6-硝基异喹啉，具有式（1)所示结构：
[0009]
[0010] 一种3-氯（溴）-6-硝基异喹啉制备方法，包括下述步骤：
[0011] S1、先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，在惰性气体保护下加入催 化量的溴化亚铜和甲醇钠，在温度为90-KKTC条件下反应12-16小时，冷却，洗涤，萃取，干 燥即得粗品2-(2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸；
[0012] S2、所述步骤Sl制备的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸在碱性环境 下发生水解反应，生成2-(羧甲基）-4-硝基苯甲酸；
[0013] S3、所述步骤S2制备的2-(羧甲基）-4_硝基苯甲酸在有机溶剂中与乙酰氯反应 约l_2h，蒸除溶剂后，再加入到冰氨水中，搅拌15-20分钟，蒸除氨水后再加入水中，用6-7N HCl调节pH = 2-3,析出产品2-(2-氨基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸；
[0014] S4、所述步骤S3制备的2- (2-氨基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸加入到邻二氯苯 中，在170-175°C条件下反应3-5h，冷却，抽滤，烘干，得到6-硝基异喹啉-1，3 (2H，4H)-二 酮；
[0015] S5、所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1，3 (2H，4H)-二酮溶于苯膦酰二氯中，于 150-155°C条件下反应3-3. 5h ;或溶于1，4_二氧六环中并加入三溴氧磷，于105-110°C条件 下反应3-3. 5h，分离即得1，3-二氯（溴）-6-硝基异喹啉；
[0016] 具体地，所述步骤S4制备的6-硝基异喹啉-1，3 (2H，4H)-二酮溶于苯膦酰二氯 中，于150-155°C条件下反应3-3. 5h，（X = Br的操作：溶于1，4-二氧六环中，加入5摩尔 当量的三溴氧磷，于105-1KTC条件下反应3-3. 5h)分离即得1，3-二氯（溴）-6-硝基异喹 啉；
[0017] S6、所述步骤S5制备的1，3_二氯（溴）-6_硝基异喹啉与对甲氧基苄胺混合 后于120-125°C发生反应2-2. 5h，冷却至20-25°C，直接加二氯甲烷拌样过柱，即得3-氯 (溴）-N-(4-甲氧基苄基）-6-硝基异喹啉-1-胺；
[0018] S7、将3-氯（溴）-N_(4-甲氧基苄基）-6_硝基异喹啉-1-胺加入到三氟乙酸 中，回流反应2-3h，冷却至20-25°C，旋除三氟乙酸后加水，调节pH = 8-10,析出固体抽滤， 滤饼用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，即得3-氯（溴）-6-硝基异喹啉-1-胺；所述石 油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-9:1 ;
[0019] S8、将所述步骤S7制备的3_氣（漠）_6_硝基异卩奎琳-1-胺加入到四氛咲喃或 乙腈中，回流下滴加亚硝酸异戊酯，滴加完继续搅拌1-2h，反应液直接旋干，过柱即得3-氯 (漠）_6_硝基异卩奎琳。
[0020] 优选地，所述的步骤Sl为：
[0021] 先将2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，然后将氮气深入到液面下通 l_2h，然后加入催化量的溴化亚铜和甲醇钠，保持氮气，然后升温至90-KKTC反应12-16h， 冷却至室温，加入水和石油醚，水相用石油醚和甲苯各洗一次，用盐酸溶液调水相的pH = 2-3,析出固体抽滤，得到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸。
[0022] 所述的步骤Sl进一步包括：将析出固体后的水相用石油醚萃取，合并有机相，有 机相用饱和NaCl洗涤，干燥，旋干，得到2-(2-甲氧基_2_氧代乙基）_4_硝基苯甲酸。
[0023] 所述的步骤S2优选为：在水浴条件下，向浓度为20_25wt%的NaOH水溶液中加入 所述步骤Sl制备的2- (2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸的甲醇溶液，反应3-3. 5h， TLC监测显示反应完全后，蒸除甲醇后，采用稀盐酸溶液调节溶液的pH = 1-2,析出固体，过 滤，烘干，即得2-(羧甲基）-4-硝基苯甲酸。
[0024] 所述的步骤S2进一步包括：过滤后的滤液冷却至0_5°C后继续析出2_(羧甲 基）-4-硝基苯甲酸。
[0025] 所述的步骤S3为：所述步骤S2制备的2_(羧甲基）-4_硝基苯甲酸加入到丙酮中， 然后加入乙酰氯后回流l_2h，旋干溶剂后再将其加入到0-5°C，浓度为70-75wt%的氨水溶 液中，继续搅拌15-20min，旋掉氨水，加水，用稀盐酸溶液调节溶液的pH = 2-3,析出固体， 抽滤烘干，即得2-(2-氨基-2-氧代乙基）_4_硝基苯甲酸。
[0026] 所述的步骤S5中的分离采用如下方式：
[0027] 冷却至室温，加四氢呋喃到反应液中，然后倒入烧杯中，滴加水淬灭反应，约20-30 分钟加完。然后用氨水调pH = 8-10,抽滤，滤饼烘干，滤液用乙酸乙酯萃取，旋干和烘干的 固体一并用柱色谱纯化得到纯的产品。
[0028] 上述方法制备的3-氯（溴）-6_硝基异喹啉用作医药中间体。
[0029] 与现有技术相比，本发明的3-氯（溴）-6-硝基异喹啉的优点是：
[0030] 本发明提供的3_氯（溴）_6_硝基异喹啉的合成方法是以2_氯_4_硝基苯甲酸 为原料，经亲核取代反应形成2-(2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸；然后水解得到 2_(羧甲基）-4-硝基苯甲酸；经乙酰氯和氨水的条件形成2-(2-氨基-2-氧代乙基）-4-硝 基苯甲酸；再关环形成6-硝基异喹啉-1，3 (2H，4H)-二酮；接着氯（溴）代形成1，3-二氯 (溴）-6_硝基异喹啉；利用1-位的异喹啉活泼的特性，1-位的氯（溴）被对甲氧基苄胺取 代，形成3-氯（溴）-N-(4-甲氧基苄基）-6-硝基异喹啉-1-胺；再用三氟乙酸脱除对甲 氧基苄基，形成3-氯（溴）-6-硝基异喹啉-1-胺；然后1-胺重氮化，加热脱除重氮形成氢 得到产品。本文巧妙的利用了 1，3_二氯（溴）-6-硝基异喹啉的1-位氯（溴）比3-位氯 (溴）更活泼的特点，先把1-位的氯（溴）变成对甲氧基苄胺，对氧基苄基离去形成胺，胺 发生重氮化反应，通过加热脱除形成氢，3-位的氯（溴）仍保留。此工艺具有操作方便，每 步产率都较高的特点。
【附图说明】
[0031] 图1为3-氯-6-硝基异喹啉的HNMR谱图；
[0032] 图2为3-氯-6-硝基异喹啉的HPLC谱图。
【具体实施方式】
[0033] 下面将通过具体实施例对本发明作进一步的描述。
[0034] 本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。 相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给 本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。
[0035] 本发明提供的3_氯（溴）_6_硝基异喹啉的制备方法，其工艺路线如下：
[0037] 本发明的3_氯（溴）_6_硝基异喹啉的合成方法是以2_氯_4_硝基苯甲酸为原 料，经亲核取代反应形成2-(2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸；然后水解得到2-(羧 甲基）-4-硝基苯甲酸；经乙酰氯和氨水的条件形成2- (2-氨基-2-氧代乙基）-4-硝基 苯甲酸；再关环形成6-硝基异喹啉-1，3 (2H，4H)_二酮；接着氯（溴）代形成1，3-二氯 (溴）-6_硝基异喹啉；利用1-位的异喹啉活泼的特性，1-位的氯（溴）被对甲氧基苄胺取 代，形成3-氯（溴）-N-(4-甲氧基苄基）-6-硝基异喹啉-1-胺；再用三氟乙酸脱除对甲氧 基苄基，形成3-氯（溴）-6-硝基异喹啉-1-胺；然后1-胺重氮化，加热脱除重氮形成氢得 到产品。
[0038] 实施例1
[0039] 本实施例的3_氣_6_硝基异卩奎琳米用如下方法制备：
[0040] -种3-氯-6-硝基异喹啉制备方法，其特征在于包括下述步骤：
[0041] Sl、先将200g 2-氯-4-硝基苯甲酸加入到2000ml丙二酸二甲酯中，然后将氮 气深入到液面下通约lh，然后加入2g溴化亚铜和117g甲醇钠，保持氮气，然后升温至 90-100°C反应16h，TLC监测反应完全后，冷却至室温，加入2L水和2L石油醚，水相分别用 500ml石油醚和500ml甲苯各洗一次，然后水相用2NHC1调pH = 2-3,析出固体抽滤，得大 部分产品，大约160g。水相继续用500mL石油醚萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗，干燥，旋 干，得到粗品，大约60g。合计产品220g。收率93%。
[0042] S2、在水浴条件下，向1250g浓度为20wt%的NaOH水溶液中加入500g 2-(2-甲氧 基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸的甲醇溶液