一种稠合环酮类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种稠合环类化合物的合成方法，更特别地涉及一种稠合环酮类化合 物的合成方法，属于有机中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 稠合环酮类化合物在有机合成，尤其是药物中间体合成技术领域具有重要的作用 和用途，由于其中包含了稠合环，以及易于发生进一步反应的羰基，因此是常常用来构建合 成药物、天然产物以及材料分子的常用结构片段。也正是由于该类结构化合物的重要潜力， 因此，开发稠合环酮类化合物的的新型高效合成方法已日渐成为科学研究的关键问题。 [0003] 但另一个方面，在现代合成化学技术中，直接构筑C-O键是有机合成领域极具挑 战性的课题，这是由于有机分子中C-H键的低氧化态、化学选择性以及区域选择性难于控 制，从而难以直接形成C-O键。
[0004] 近年来，在有机催化化学中，涉及稠合环酮类化合物的C-O键的构筑工艺已经取 得了长足的进步和发展，现有技术中也报道了多种合成方法，例如：
[0005] Safdar Hayat 等（"An improved method for the synthesis of g-lactones using sodium bromate and sodium hydrogen sulfite"，Tetrahedron Letters，2001，42, 1647-1649)报道了一种以溴酸钠和亚硫酸氢钠为催化剂、乙酸乙酯为溶 剂的由邻烷基苯甲酸制备环化产物的方法，其反应式如下：
[0006]
[0007] Ji Min Lee 等（"Pt-Catalyzed sp3C - H bond activation of o-alkyl substituted aromatic carboxylic acid derivatives for the formation of aryl lactones", Tetrahedron Letters, 2006, 47, 1375-1379)公开了一种米用钯或钼催化剂，以 邻烷基芳香羧酸为原料来构建芳基环内酯的方法，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，尽管现有技术中公开了一些合成稠合环酮类化合物的方法，但对于其 新型的合成方法，仍存在继续研究的必要，这也是该领域中的研究热点和重点之一，也正是 本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
【发明内容】
[0010] 为了开发新的合成稠合环酮类化合物的方法，本发明人进行了深入的研究和探 索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示稠合环酮类化合物 的合成方法
[0012]
[0013] 所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、催化助剂和复合活化剂存在下，下式（I)化 合物和下式（Π )化合物在50-80°C下反应2-3小时，然后加入碱，继续保温反应3-5小时， 从而得到所述（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R1、私各自独立地选自H、卤素 、C ^C6烷基或C ^(^烷氧基；
[0016] X为卤素。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br 或 I。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指上述定义的C ^C6烷基 与氧原子相连后得到的基团。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯（Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯 (Pd(TFA)2)、乙酰丙酮钯（PcKacac)2)、四（三苯基膦）钯（Pd(PPh 3)4)、二（三苯基膦）氯化 钯（PdCl2(PPh3)2)中的任何一种，最优选为三氟乙酸钯（Pd(TFA) 2)。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述催化助剂为二甲基二硒醚或二乙基二硒醚，优 选为二乙基二硒醚。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述复合活化剂为N-氟代双苯磺酰胺（NFSI)与三 氟化硼乙醚的混合物，两者摩尔比为1:2-3。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为Na0H、K0H、碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙 胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、二异丙基乙醇胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABC0)、四甲 基乙二胺等中的任何一种，最优选为二异丙基乙醇胺。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为1-正丁基-2, 3-二甲基咪唑四氟 硼酸盐与选自DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO(二甲基亚砜）、乙醇、苯、甲苯、聚乙二 醇-200 (PEG-200)中的任何一种的混合物，其中，1-正丁基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼 酸盐与选自DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO(二甲基亚砜）、乙醇、苯、甲苯、聚乙二 醇-200 (PEG-200)中的任何一种的的体积比为1:8。
[0025] 其中，最优选为体积比为1:8的1-正丁基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与聚乙二 醇-200 (PEG-200)的混合物。
[0026] 所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选 择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 4-2,例如可为 1:1. 4、1:1. 6、1: L 8 或 1:2。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 07,例如可为 1:0. 04、1:0. 05、1:0. 06 或 1:0. 07。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化助剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 2,例如可为 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与复合活化剂的摩尔比为 1:0.07-0. 15,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述复合活化剂的两种组分的总摩 尔用量的比为 1:0. 07-0. 15,例如可为 1:0. 07、1:0. 09、1:0. 11、1:0. 13 或 1:0. 15。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1. 5,例如可 为 2、1:1· 4 或 1:1. 5。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完成后，趁热过 滤，调节滤液的pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤2-3次，分离有机相，减 压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的正己烷和丙酮的混合溶剂作为 洗脱液，从而得到所述式（III)化合物。
[0033] 如上所述，本发明提供了一种稠合环酮类化合物的合成方法，该方法通过选择特 定的催化剂、催化助剂、复合活化剂、碱和溶剂等的种类和组分，以及选择合适的碱加入时 机，而使得彼此之间发挥了独特的协同作用，可以高产率得到目的产物，在有机合成领域尤 其是中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0034] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0035] 实施例1
[0036]
[0037] 在室温下，向适量体积比为1:8的1-正丁基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与聚乙 二醇-200 (PEG-200)的混合溶剂中，加入IOOmmol上式（I)化合物、HOmmol上式（II)化合 物、4mmol催化剂Pd(TFA)2UOmmol催化助剂二乙基二硒醚和7mmol复合活化剂（为2mmol N-氟代双苯磺酰胺（NFSI)与5mmol三氟化硼乙醚的混合物），然后升温至50°C，并在该温 度下反应3小时，再然后向反应体系中加入IOOmmol碱二异丙基乙醇胺，并在该温度下继续 保温反应3小时；
[0038] 反应完成后，趁热过滤，调节滤液的pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充 分洗涤2-3次，分离有机相，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的 正己烷和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上述式（III)化合物，产率为97. 1%。
[0039] 1H NMR (CDCl3, 40 OMHz) : 52.35(s,3H),6.02(m, 2H),6.87(d,J = 15. 2Hz, 1H), 7. 15(d, J = 7. 7Hz, 2H), 7. 28 (d, J = 8. 1Hz, 2H), 7. 46 (dd, J = 7. 6Hz, J = 0. 9Hz, 1H), 7. 55(t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 67 (td, 3J = 7. 5, J = I. 1Hz, 1H), 7. 93 (d, J = 7. 7Hz, 1H)。
[0040] HRMS(ESI) ([M+H]+) :251. 107。
[0041] 实施例2
[0043] 在室温下，向适量体积比为1:8的I-正丁基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与聚乙 二醇-200 (PEG-200)的混合溶剂中，加入IOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合 物、7_)1催化剂卩(1(^纟)2、15_)1催化助剂二乙基二硒醚和12_)1复合活化剂（为4_)1 N-氟代双苯磺酰胺（NFSI)与Smmol三氟化硼乙醚的混合物），然后升温至70°C，并在该温 度下反应2小时，再然后向反应体系中加入120_〇1碱二异丙基乙醇胺，并在该温度下继续 保温反应4小时；
[0044] 反应完成后，趁热过滤，调节滤液的pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充 分洗涤2-3次，分离有机相，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的 正己烷和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上述式（III)化合物，产率为97. 4%。
[0045] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 5· 95-6. 17 (m，2H) ;6· 88 (d，J = 14. 9Hz，1H)，7· 03 (t，J =8. 6Hz, 2H), 7. 32-7. 41 (m,