一种1,2,4-三唑[4,3-α]吡啶环的腙衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种腙类化合物的制备方法，具体涉及一种微波条件下的[1，2, 4]三 唑[4, 3-a]吡啶环的腙类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 现如今，无论是在农药化学、医疗化学、高分子化学、配位化学，还是在工业化学领 域含氮杂环化合物的合成都是一重要方向。一些报道显示稠杂环化合物通常具有单杂环的 混合属性。吡啶环并三唑环被证明是合成新型活性化合物的一种好方法。其中1，2, 4-三 唑和吡啶类衍生物往往显示广泛和多样的活性。而酰腙作为一种SchifT碱由于其配位能 力强，生物药理活性较好，能与生物体内许多微量元素反应，具有独特的生物活性和较强的 的抑菌、抗病毒和抗肿瘤的活性，在新药研发中此类衍生物也具有非常重要的价值。此外， 微波辅助合成方法在合成化学中已经成为一种加速反应时间、提高反应效率、提升反应安 全环保性的重要手段。
【发明内容】
[0003] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明目的是提供一种微波的1，2, 4-三唑 [4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法。
[0004] 本发明的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物，其结构式如式（I)所示： (I)
式（I)中：R为亚乙基，苯亚乙基，2-羟基-4-甲氧基苯亚甲基，2-羟基苯亚甲基，3-硝 基苯亚甲基，5-氯-2-羟基苯亚甲基，5-溴-2-羟基苯亚甲基，1-(4-氟苯基）亚乙基， 4-(二乙氨基）-2-羟基苯亚甲基，4-(二甲氨基）-2-羟基苯亚甲基，呋喃-2-基亚甲基， 3, 4, 5-三甲氧基苯亚甲基，4-硝基苯亚甲基，2, 4-二氯苯亚甲基，2-甲基苯亚甲基或4-(三 氟甲基）苯亚甲基，R'为氢或者甲基。
[0005] 本发明一种1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其包括如下步 骤： 1) 在乙醇为溶剂条件下，2, 3-二氯吡啶与水合肼微波制得化合物（II); 2) 然后将化合物（II)和草酸二乙酯通过微波反应合成化合物（III)的粗产物； 3) 将步骤2)化合物（III)的粗产物经重结晶纯化，而后与水合肼反应微波制备得到化 合物（IV); 4) 最后，化合物（IV)与酮或醛以乙醇为溶剂，微波反应获得式（I)所示的含三唑吡啶 环的腙类化合物； 制备过程如下所示：
[0006] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于步骤3) 中重结果用的重结晶溶剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷或乙醇中的一种或多种。
[0007] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于：所述的 2, 3-二氯吡啶与水合肼的物质的量之比为I :1. 0~5. 0,优选为1 :3。
[0008] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于步骤1) 中的2, 3-二氯吡啶，乙醇与水合肼的反应温度为70-KKTC ;所述的2, 3-二氯吡啶、乙醇与 水合肼的反应时间为l〇-l〇〇min。
[0009] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于所述的反 应温度为80°C，反应时间为30 min。
[0010] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于步骤2) 中的化合物（Π )与草酸二乙酯物质的量之比为1:1. 0~1. 5 ;化合物（II)与草酸二乙酯的反 应温度为170_200°C ;化合物（II)与草酸二乙酯的反应时间为10-100min。
[0011] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于化合物
[11] 与草酸二乙酯物质的量之比为1:1. 2,反应温度为190°C，反应时间为30 min。如权利 要求6所述的，其特征在于所述的物质的量之比优选为1:3,反应温度优选为80°C，反应时 间优选为30 min ; 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中的 化合物（III)与水合肼物质的量之比为1:1~5,优选为1:3 ;化合物（III)与水合肼的反应 温度为70-100°C ;化合物（III)与水合肼的反应时间为10-lOOmin，反应温度优选为80°C， 反应时间优选为30 min。
[0012] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于步骤 4)中化合物（IV)与醛或酮物质的量之比为1:1~5 ;化合物（IV)与醛或酮的反应温度为 70-100°C ;化合物（IV)与醛或酮的反应时间为l-100min。
[0013] 所述的1，2, 4-三唑[4, 3-a]吡啶环的腙衍生物的制备方法，其特征在于化合物 (IV)与醛或酮物质的量之比为1:1. 2,反应温度为80°C，反应时间为10 min。
[0014] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种含[1，2, 4] 三唑[4, 3-a]吡啶环的腙类化合物的制备方法，该方法采用在微波条件下制备，其操作简 单、对设备要求低，后处理方法，且产品收率高，纯度高，与其他方法相比，收率提高15%以 上，而且该化合物具有杀菌活性，特别是针对番茄细菌性斑点病、黄瓜枯萎病、番茄灰霉病 等的防治具有良好的效果，为新农药的研发提供了基础。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此，应明确的是，在本发明的权利要求所限定范围内，可进行各种变换和改动。
[0016] 本发明的含[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶环的腙类化合物（I)可以如下方法合成： 将2, 3-二氯吡啶（7. 5 mmol)溶解在乙醇（300 mL)中，然后逐滴加入水合肼（22. 5 mmol)，然后在CEM单模聚焦微波反应器中，在80°C下微波辐射30min，得到3-氯-2-肼吡 啶式（II)。式（II)化合物（I mmol)与草酸二乙酯（1.2mm〇l)，然后在CEM单模聚焦微波 反应器中，在190°C下反应30min，反应完成后倒入碎冰中（40 mL)形成沉淀后过滤。粗产 物在乙醇中重结晶得到式（III)化合物，式（III)化合物（10 mmol)与水合肼（30 mmol) 然后在CEM单模聚焦微波反应器中，在80°C下反应30min，得到式（IV)化合物。最后，将化 合物（IV)和酮类或醛类化合物以I : 1. 2的摩尔比，然后在CEM单模聚焦微波反应器中，在 80°C下反应10min，在乙醇做溶剂下反应制得式I。
[0017] 实施例1~17,只是通过改变酮类和醛类化合物，其它合成条件不改变。
[0018] 实施例1 8_氯-Ν'-(1-苯亚乙基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固体，产 率 95%，m. P. >300C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ： 2. 51(s, 3H, CH3), 7.08(t, ^7.0Hz, 1H, Py), 7.46 (s, 3H, Ar), 7. 56 (d, ^7. 5Hz, 1H, Py), 7.94(s, 2H, Ar), 9. 38(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 10. 35 (s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 314(M+1)+. Elemental anal. For C15H12ClN5O (%), calculated: C, 57.42; H, 3.86; N, 22.32; found: C, 51. 65; H, 3. 76; N, 22. 71〇
[0019] 实施例2 8-氯-Ν'-亚乙基_[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色晶体，产率93%， m. p. >300C; 1H NMR (DMS〇-d6, 500 ΜΗζ), δ： 1.95(s, 3Η, CH3), 7. 24(t, ^7. 2Hz, IH, Py), 7.82(d, ^7. 3Hz, 1H, Py), 9. ll(d, ^7.0Hz, 1H, Py), 10.03(s, 1H, CH), II. 02(s, 1H, NH). MS (ESI), m/z: 238(M+1)+. Elemental anal. For C9H8ClN5O (%), calculated: C，45.49; H，3.39; N，29.47; found: C，51.65; H，3.76; N，22.71。
[0020] 实施例3 8-氯-Ν'-(2-羟基-4-甲氧基苯亚甲基）-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡啶-3-碳酰 肼，黄白色固体，产率 92%, m.p· >300C; 1H NMR (DMS0-d6，500 ΜΗζ), δ： 3. 79 (s, 3Η, OCH3), 6. 55 (t, J=9. 0Hz, 1Η, Ar), 7. 25 (t, J=-I. 2Hz, 1Η, Py), 7. 43 (d, ^8. 5Ηζ, 1Η, Py), 7.83(d, ^7. 3Hz, 1Η, Ar), 8. 74(s, 1Η, Ar), 9. 22 (d, ^7.0Hz, 1Η, Py), 11.49(s, 1Η, CH), 11.97(s, 1Η, NH), 13.01(s, 1Η, OH). MS (ESI), m/z: 346 (M+l) +. Elemental anal. For C15H12ClN5O3 (%), calculated: C, 52.11; H, 3.50; N, 20.26; found: C, 51.65; H, 3.76; N, 22. 71〇
[0021] 实施例4 8-氯-N'-(2-羟基苯亚甲基）-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-碳酰肼黄白色固 体，产率 97%, m. p. >300C; 1H NMR (DMS0-d6，500 MHz), δ ： 6. 92-6. 96 (m, 2H, Ar), 7. 23-7. 33 (m, 2H, Ar), 7. 54(t, ^7. 2Hz, 1H, Py), 7. 82 (s, 1H, CH), 8. 28(d, 1H, Py),