Sn标记的多胺基膦酸体系的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医用核药物领域，具体涉及一种用于核医学骨骼系统疾病治疗药物放 射性锡标记的以三乙烯四胺为骨架的胺基膦酸体系。
【背景技术】
[0002] 骨骼是多功能复杂人体器官，主要由软骨组织和骨组织组成。目前困扰人类骨骼 系统的疾病主要包括两大类：一类是骨肿瘤以及其它癌症发生转移所导致的骨转移癌和剧 烈的疼痛（癌症是严重威胁人类生命健康的恶性难治之症，在人类所有死因中，癌症占据 约1/4的比例。对癌症患者来说，癌细胞发生转移而形成骨转移癌是非常频繁的灾难，这常 常会导致治疗的失败和死亡的发生）；另一类是大家熟知的关节炎（简称RA)，尤其是类风 湿性关节炎。虽然骨转移癌患者的剧烈骨疼痛的原因还未完全清楚，但是由于骨转移癌和 类风湿性关节炎的共同基本特征均是骨消融加快，因此两者的治疗方法往往可以互换。
[0003] 对于原发性骨癌和骨转移癌，当前常见的治疗方法有：荷尔蒙治疗（降低破骨细 胞的形成速度）；二膦酸治疗（阻止骨消融）；刺激骨形成（移植携带有能引发肌体修复 功能的分子的生物材料）；生长因子治疗（用激活受体的小分子抗原来阻止恶性肿瘤的扩 散，对已经形成转移癌的患者没有太大价值）；基因治疗；外辐射治疗和放射性药物体内辐 射治疗等。其中放射性药物体内辐射治疗占了很大比例，用的较多的放射性药物主要是 153Sm - EDTMP (目前的研究工作表明该药物的毒性较大、用药后血相太差，导致153Sm-EDTMP 的市场萎缩较大）、ssSrCl2 (反应堆照89Sr需要的中子通量较高，辐照时间较长，国内普通的 反应堆很难满足89Sr的生产，因此国内的 89Sr基本依靠进口。这不仅导致供货的时间得不 至褓证，还使89SrCl2的价格昂贵，但是 89SrCl2不在社保用药范围内，增加了病人的负担，影 响89SrCl 2的推广使用）。
[0004] 对于第二大类骨骼系统疾病一类风湿性关节炎，其致病机理多样，需要针对不同 机理采用不同的治疗药物和方法。目前主要有非留体抗炎药（NSAIDs)、免疫抑制剂、肾上 腺皮质激素等，但疗效均不理想，易产生各种副作用，例如糖皮质激素（GCS)可减缓炎症对 关节的侵害，停药后病症反弹，长期使用形成药物依赖症，消除不了病因，而且随着药物剂 量的加大和疗程的延长，其不良反应（如高血压、骨质疏松、肥胖、皮肤萎缩等）也增多和加 重；作用于细胞因子的药物还会产生严重的不良反应如患者产生抗药性、患肿瘤风险增加、 感染等。除上述药物外，尚有多种生物药剂正处于不同的研究阶段。此外还有一些其它治 疗方法，比如说干细胞移植（一般用于重症、难治性的RA)、免疫净化疗法（针对特定的炎症 细胞）、基因治疗（起步较晚，依赖于人类基因组工程的完成）。外科手术是对药物治疗困 难、且病情严重的患者实施治疗的一种有效方法，包括关节修复、置换、清理和滑膜切除。当 前滑膜切除还发展起来放射性滑膜切除术，它具有操作简单、住院时间短和切除效果好的 优点，逐渐取代了患者住院时间长和复发率高的外科滑膜切除术。国内一类新药"云克"药 物主要机理为锝的配体二磷酸盐通过螯合金属离子可降低部分金属蛋白酶的活性，减轻了 对软组织的破坏，还可修复已被破坏的软组织和软骨，延迟关节变形；同时抑制破骨细胞的 活性，防止羟基磷灰石结晶溶解所导致的骨和关节的破坏。但是"云克"药物在临床应用和 治疗过程也有值得改进的地方，如对某些特定关节炎的治疗效果不太理想等。
[0005] 在前期研究中，我们发现氨基膦酸类配体、配合物有很强的亲骨性。文献报道 Sn - DTPA与Tc 一 MDP的生物体内行为极其相似，放射性示踪试验也证明Sn - HEDTMP在 骨上的浓集率高于Sn - DTPA。本发明提出以三乙烯四胺为骨架的胺基磷酸体系在骨骼中 的浓集效果更加明显，并用mmSn进行标记配位形成络合物。 117mSn具有优良的核性质。它 的半衰期为13. 6天，IT衰变，发射能量为158. 6Kev射线，很适合用作治疗。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是针对现有药物的不足而开发的一种用于骨骼系统疾病治疗药物 mmSn标记的多胺基膦酸体系。其特点是利用117mSn优良的核性质，将本身就具有亲骨性的 117mSn与以三乙烯四胺为骨架的胺基磷酸体系（缩写为TTMAP)配位形成络合物，则很有希 望成为在骨癌、骨转移癌以及类风湿性关节炎等骨骼系统疾病的治疗中发挥有效缓解骨痛 作用的化合物。
[0007] 本发明的目的由以下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊说明外，均为重量 份数。
[0008] 在本申请中，"任选的"表示有或没有。
[0009] 本申请提供锡mmSn标记的以三亚乙基四胺为骨架的多胺基膦酸体系，它是由通 式（I)的三亚乙基四胺为骨架的多胺基膦酸（TT-MAP)
[0010]
[0011] 与117mSnCl4溶液进行反应而获得的；
[0012] 其中在通式（I)中，各R彼此独立地是CH2PO3H 2或H，前提条件是至少有2个R是 亚甲基膦酸，即CH2PO3H 2。
[0013] 优选，有2-6个R是亚甲基膦酸。更优选，有4、5或6个R是亚甲基膦酸。
[0014] 一般，上述 117mSnCl4溶液是 117mSn 含量为 I. 6mg ~2. 5mg 的 117mSnCl4溶液。
[0015] 本申请还提供一种制备以上所述的锡mmSn标记的以三亚乙基四胺为骨架的多胺 基膦酸体系的方法，该方法包括以下步骤：
[0016] (1)将以下通式⑴的三亚乙基四胺为骨架的多胺基膦酸，即TT-MAP
[0017]
[0018] 其中在通式（I)中各R彼此独立地是CH2PO3H 2或H，前提条件是至少有2个R是亚 甲基膦酸即CH2PO3H 2，优选，有2-6个R是亚甲基膦酸，更优选有4、5或6个R是亚甲基膦 酸。
[0019] 溶于水中形成TT-MP溶液（例如0· 01mol/L - 0· 2mol/L、优选0· 05mol/L浓度）， 用碱调节pH至3. 0~9. 5的范围内，加入mmSnCl4溶液（例如117mSn含量为I. 6mg~2. 5mg 的117mSnCl4溶液），在常温下反应，获得锡117mSn标记的以三亚乙基四胺为骨架的多胺基膦 酸体系。
[0020] 一般，上述方法进一步包括：
[0021] (2)用丙酮作为展开体系，用纸层析方法测定标记率。
[0022] 以上所述的锡mmSn标记的以三亚乙基四胺为骨架的多胺基膦酸体系包含以下配 合物：
[0023]
[0024] 本申请还提供上述的锡mmSn标记的以三亚乙基四胺为骨架的多胺基膦酸体系的 用途，该体系可用于骨骼系统疾病治疗。
[0025] 本发明用于核医学的锡mmSn标记的以三亚乙基四胺为骨架的多胺基磷酸体系的 制备方法含有如下反应步骤：
[0026] 1.在反应器中加入适量以三乙烯四胺为骨架的胺基磷酸体系、放射性117mSn 4+(包 括锡的所有同位素）溶液，调节反应体系PH到3~9. 5,混合物常温下反应5~100分钟。
[0027] 2.用纸层析方法测定标记率，展开体系为丙酮。
[0028] 配体为以三亚乙基四胺（或三乙烯四胺）为基本骨架的多胺基膦酸体系。体系中 包括三亚乙基四胺二亚甲基膦酸、三亚乙基四胺三亚甲基膦酸、三亚乙基四胺四亚甲基膦 酸、三亚乙基四胺五亚甲基膦酸、三亚乙基四胺六亚甲基膦酸。
[0029] 配体 TT-MAP 的浓度是 0· Olmol/L - 0· 2mol/L、优选 0· 05mol/L 浓度。
[0030] 放射性溶液为mmSnClyK溶液。
[0031] 反应体系pH值为3~9. 5。
[0032] 反应时间为5~60分钟，优选10~30分钟。
[0033] 本发明中的符号说明：
[0034] SPECT :单光子发射性计算机断层扫描仪。
[0035] Sn :代表元素锡，有或无放射性的所有同位素。
[0036] mmSn :代表原子量为117的锡的一种亚稳态放射性同位素。
[0037] 89Sr :代表原子量为89的锶的一种放射性同位素。
[0038] 153Sm :代表原子量为153的钐的一种方文射性同位素。
[0039] 117mSn-TTMAP :代表锡一 117m -三乙烯四胺为基本骨架的多胺基膦酸配合物体系。
[0040] HEDTMP :代表2-N-羟乙基乙二胺三亚甲基膦酸。
[0041] DTPMP :代表二乙基三胺基五亚甲基膦酸。
[0042] EDTMP :代表乙二胺四甲基膦酸。
[0043] NTMP :次氮三亚甲基膦酸
[0044] TTMAP :代表以三乙烯四胺为基本骨架的多胺基膦