将表雄酮氧化为雄烷二酮的清洁生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种将表雄酮氧化为雄烷二酮的清 洁生产方法。
【背景技术】
[0002] 5 α -雄留烷-3, 17-二酮是重要的留体激素药物，分子中含有二个处于不同化学 环境的羰基官能团，具有特殊的化学活性和生物活性，是有应用开发前景和医疗作用的甾 体化合物，同时可作为香料的合成原料，用途广泛。
[0003]目前制备5 α -雄留烷-3, 17-二酮的方法是以表雄酮为原料，采用Jones氧化法 制备得到，该法存在以下不足：①反应收率不高，通常为93%左右；②后处理工序多；③反 应中需使用铬试剂，导致重金属污染较严重。
[0004] 醇羟基的高效、高选择性氧化，关键在于催化剂的选择。有机小分子催化剂 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO)催化醇的氧化反应方法具有高选择性、高收率 (接近定量)、操作简单、氧化剂便宜易得、条件温和等优点，是温和条件下醇选择性氧化的 一个重要方法，并已经在实验室和工业生产中得到了广泛应用。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种将表雄酮氧化为雄烷二酮的清洁生产方 法，它可以在温和条件下实现表雄酮的清洁氧化。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明将表雄酮氧化为雄烷二酮的清洁生产方法的技术解 决方案为： 以表雄酮（I)为原料，以次氯酸盐为氧化剂、以2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物和 溴化盐作为催化剂，在有机溶剂中加入碱，在反应温度下，搅拌反应，制得雄烷二酮（II); 反应式如下：
[0007] 所述次氯酸盐为次氯酸钠或次氯酸钙。
[0008] 所述溴化盐为溴化钠、溴化钾、溴化铵、溴化亚铁或溴化亚铜。
[0009] 所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、 乙腈中的任意一种。
[0010] 所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种。
[0011] 所述反应温度为〇~40°C。所述搅拌反应的时间为1~24h。
[0012] 所述表雄酮、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物、溴化盐、次氯酸盐的物质的量之 比为 1 :0· 0005 ~0· 1 :0· 01 ~0· 1 :0· 6 ~5。
[0013] 所述有机溶剂的体积用量以表雄酮的物质的量计为1~10L/mol。
[0014] 所述有机溶剂的体积用量以表雄酮的物质的量计为2L/mol。
[0015] 所述搅拌反应结束后，反应液用有机溶剂萃取三次，减压蒸馏除去溶剂，即可得到 雄烷二酮（II)产物。
[0016] 本发明可以达到的技术效果是： 本发明利用次氯酸盐作为氧化剂，加入2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO)和 溴化盐作为催化剂，能够在温和条件下实现表雄酮的清洁氧化。
[0017] 本发明以次氯酸盐作为清洁氧化剂，避免使用铬酐、高锰酸钾等对环境污染较大 的氧化剂。
[0018] 本发明的反应体系温和，反应后处理简单实用。
[0019] 本发明反应体系收率高，无任何副产物。
[0020] 本发明成本低，具有工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0021] 本发明将表雄酮氧化为雄烷二酮的清洁生产方法，以表雄酮（I)为原料，以次氯 酸盐为氧化剂、以2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO)和溴化盐作为催化剂，在有 机溶剂中加入〇. 01~〇. 05当量的碱，0~40°C的反应温度下，密闭搅拌反应1~24h，制得 雄烷二酮（II);反应式如下：
所述溴化盐可以为溴化钠、溴化钾、溴化铵、溴化亚铁、溴化亚铜等； 所述次氯酸盐可以为次氯酸钠、次氯酸钙； 所述有机溶剂可以为下列之一：甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙 醇、甲醇、乙腈； 所述碱可以为下列之一：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾； 所述表雄酮、TEMPO、溴化盐、次氯酸盐的物质的量之比为I :0.0005~0.1 :0.01~ 0· 1 :0· 6 ~5 ; 所述有机溶剂的体积用量以表雄酮的物质的量计为1~10L/m〇l，优选2L/mol ; 整个反应过程在空气气氛中进行； 本发明中TEMPO的剂量可以变化，为0. 0005~0. 1当量（即TEMPO与表雄酮的摩尔比)； 当低于0. 0005当量时，反应时间过长，没有实际的应用意义。
[0022] 本发明包括以下步骤： 以表雄酮（I)为原料，在TEMPO和溴化盐的催化作用下，加入一定量的碱，在有机溶剂 中，O~40°C的反应温度下，加入一定量的次氯酸盐氧化剂，密闭搅拌反应1~24h ;反应结 束后，反应液用有机溶剂萃取三次，减压蒸馏除去溶剂，即可得到雄烷二酮（II)产物。
[0023] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此： 实施例1 : 在一个500ml三口烧瓶中加入合适大小的磁子，加入表雄酮14. 50g (50mmol， 100.0 mol%)，TEMPO 0· 019g(0. 12mmol，0. 25mol%)，溴化钠 0· 051g(0. 50mmol，1.0 mol%)，碳 酸氢钠4. 20g(50.0 mmol，100.0 mol%)，加入甲苯100ml作为溶剂，25°C滴加10%次氯酸钠水 溶液100ml (2. 90equiv)，滴加时间为lh，待滴加结束，继续反应约30min，分液取有机层，水 层用IOOrnl甲苯萃取2次，合并有机层用50ml水洗涤一次，减压蒸馏除去甲苯，得到白色固 体，60°C真空烘箱烘干12h，得到白色产品雄烷二酮14. 33g，收率为99. 50%。
[0024] 实施例2 : 在一个500ml三口烧瓶中加入合适大小的磁子，加入表雄酮14. 50g (50.0 mmol， 100.0 mol%)，TEMPO 0· 0039g(0. 025mmol, 0· 05mol%)，溴化钾 0· 060g(0. 50mmol，lmol%)， 碳酸氢钾5. 0g(50.0 mmol，100.0 mol%)，加入二氯甲烷和水各100ml作为溶剂，(TC分批投入 次氯酸钙固体8. 58g (0. 60equiv)，加料时间为20min，待加料结束，继续反应约24h，分液取 有机层，水层用IOOrnl二氯甲烷萃取2次，合并有机层用50ml水洗涤一次，减压蒸馏除去 二氯甲烷，得到白色固体，60°C真空烘箱烘干12h，得到白色产品雄烷二酮14. 19g，收率为 98.50%〇
[0025] 实施例3 : 在一个500ml三口烧瓶中加入合适大小的磁子，加入表雄酮14. 50g (50.0 mmol， 100.0 mol%)，TEMPO 0· 78g (5. Ommol, 10.0 mol%)，溴化铵 0· 49g (5. Ommol，10.0 mol%)，碳酸 氢钠4. 20g(50.0 mmol，100.0 mol%)，加入乙酸乙酯100ml作为溶剂，25 °C滴加10%次氯酸钠 水溶液170ml (5. 0 equiv)，滴加时间为30min，待滴加结束，继续反应约30min，分液取有机 层，水层用IOOrnl乙酸乙酯萃取2次，合并有机层用50ml水洗涤一次，减压蒸馏除去乙酸乙 酯，得到白色固体，60°C真空烘箱烘干12h，得到白色产品雄烷二酮14. 12g，收率为98. 0%。
[0026] 实施例4 : 在一个500ml三口烧瓶中加入合适大小的磁子，加入表雄酮14. 50g (50.0 mmol， 100.0 mol%)，TEMPO 0· 078g(0. 50mmol，1