用于制备药物的方法和中间体的制作方法
【专利说明】用于制备药物的方法和中间体 发明领域
[0001] 本发明涉及合成过程和经取代的双环化合物的合成中间体，特别是用作药物的化 合物，例如布鲁顿氏酪氨酸激酶（Btk)抑制剂如依鲁替尼。
[0002] 发明背景
[0003] 依鲁替尼是一种有机小分子，该小分子具有的IUPAC名称为l-[(3R)-3-[4-氨 基-3-(4-苯氧基苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在 多个公开文件中对其进行了描述，包括国际专利申请WO 2008/039218(实例Ib)，并且其被 描述为Btk的不可逆抑制剂。
[0004] Btk在B细胞信号传导途径将细胞表面B细胞受体激活连接至下游细胞内的应答 中起到了重要的作用。Btk是B-细胞发育、启动、信号传导、和存活的关键调控因子（黑 崎（Kurosaki)，免疫学新见（Curr Op Imm)，2000, 276-281 ;舍费尔（Schaeffer)和史瓦 兹柏格（Schwartzberg)，免疫学新见（Curr Op Imm) 2000, 282-288)。此外，Btk 在多个 其他造血细胞信号传导途径中起一定作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体（TLR)和细胞 因子受体-介导的TNF-α生产，肥大细胞中IgE受体（Fe印silonRI)信号转导，B系淋 巴细胞中Fas/ΑΡΟ-Ι细胞凋亡信号传导的抑制，和胶原蛋白刺激的血小板聚集。参见， 例如，C.A.杰弗里斯（Jeffries)等人，（2003)，生物化学杂志（Journal of Biological Chemistry)278:26258-26264;N.J.皇家伍德（Horwood)等人，（2003)，实验医学杂志（The Journal ofExperimental Medicine) 197:1603-1611 ;易威奇（Iwaki)等人，（2005)，生物化 学杂志（Journal of Biological Chemistry)280(48) :40261-40270;瓦西列夫（Vassilev) 等人，（1999)，生物化学杂志（Journal of Biological Chemistry) 274 (3): 1646-1656,和 郭（Quek)等人（1998)，当代生物学（CurrentBiology)8(20):1137-1140。
[0005] 因此在第二期和第三期临床试验中针对各种恶性血液病对依鲁替尼进行了研究， 例如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
[0006] 存在用于制备功能化的二环杂环的各种方法，例如，像在美国专利文件US 2011/0082137中所描述的（包括从吡唑和经取代的肼合成稠合双环）。
[0007] 可以根据以下方案，在WO 2008/039218(实例Ib)中制备依鲁替尼：
[0009] 首先，可以根据在WO 2008/039218中所描述的过程制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基）-1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶，例如通过将4-苯氧基苯甲酸转化为相应的酰氯（通过使用亚 硫酰氯），可以将后一种产品与丙二腈反应以制备1，1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯 基）乙烯。然后将甲氧基部分使用三甲基甲硅烷基重氮基甲烷进行甲基化，并且将甲基化 产品用水合肼进行处理，以提供3-氨基-4-氰基-5- (4-苯氧基苯基）吡唑，它与甲酰胺反 应以提供4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑[3, 4-d]_嘧啶，如在以下方案中所说明 的：
[0011] 之后，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑[3, 4-d]嘧啶可能具有在IH-位置 (即在吡唑部分的-NH上的）所引入的必要的哌啶基部分。如以上方案中所指出的，通过三 信反应将其完成-更具体的是通过将Boc保护的3-羟基哌啶-1-羧酸盐的羟基部分转化 为更好的离去基团，从而允许与吡唑的-NH部分的取代反应（倒位）。因此，将手性羟基哌 啶转化为产品，然后通过Boc脱保护和用丙烯酰基氯化物进行酰化将该产品转化为单一对 映异构体依鲁替尼。
[0012] 这种方法具有多个缺点，例如与成本、效率和环境不利相关的那些缺点。例如，三 信步骤可能是浪费、昂贵并且繁琐的。因此，希望发现克服这些缺点的一种新方法。
[0013] 现提供了一种用于制备具有化学式I的化合物
[0014]
[0015] 或其衍生物的方法，其中
[0016] R1代表氢或，更优选的是氮保护基团；
[0017] Rla代表-CN、-C (0) OR ~或-C (0) N (R lc) (Rld);
[0018] Rlb、浐和R ^各自独立地代表C i 6烷基、芳基或杂芳基；
[0019] R2a 代表：
[0020] ⑴在4-位置经卤素或-O-R2b取代的苯基；或
[0021] (ii)氢；
[0022] R2t表氢或苯基；
[0023] 该方法包括一种具有化学式II的化合物，
[0024]
[0025] 或其衍生物，其中
[0026] R1IP R 2a如上定义；
[0027] X1代表一种适合的离去基团，
[0028] 与一种具有化学式III的化合物，
[0029]
[0030] 或其衍生物的反应，其中R1如上定义，
[0031] 这种方法在下文中称为"本发明的方法"。
[0032] 在上述的本发明的实施例中，表明R1可以代表氢或氮保护基团。本发明本身代表 方法，即如上指出的吡唑的形成。然而，本发明的概念可以进一步分成两种，即，存在本发明 的以下两个子实施例，其中：
[0033] ⑴R1代表氢；并且
[0034] (i DR1代表氮保护基团，
[0035] 并且本发明可以针对这两个方面（或子实施例）之一。例如，在方面（ii)中，R1是氮保护基团，并且本发明的方法可以在具有化学式（III)的化合物上进行（其中R1是一 种保护基团）以提供也包含该R1保护基团的具有化学式（I)的化合物。该R1保护基团可 以在如在此描述的在任何方便的阶段（例如，在下游步骤中）去除。在此探讨方面（ii)，并 且还在实例中进行描述（参见实例1)。在另一个方面（i)中，R1是氢，并且因此具有化学 式（III)的化合物代表在氮原子处未经取代的哌啶，并且这具有以下优势：为了形成在哌 啶氮原子处不需要保护的具有化学式（I)的化合物，具有化学式（III)的化合物也不需要 保护，即其中R1是氢。因此这可能具有以下优势：这方面避免额外保护的需要和脱保护的 步骤。方面（i)也在此进行探讨，并且也在实例中进行描述（参见实例2)。
[0036] 在此所描述的本发明的方法中，表明可以使用"衍生物"，该衍生物包括盐和溶剂 化物。因此，例如具有化学式（III)的化合物，即肼，可以处于游离碱的形式或盐的形式（例 如，氯化二氢盐，尽管肼可以处于另一种盐形式）。在适当的情况下，"衍生物"可以还包括 相关的保护基团（该保护基团稍后可以在合成方案中去除）。还应当注意，在此所提及的化 合物可能展现出异构现象，例如互变异构。
[0037] 上述进一步表明R1是一种氮保护基团。此类基团包括导致形成以下物质的形成 的那些：
[0038] --种酰胺（例如N-乙酰基）
[0039] -可任选取代的N-烷基（例如N-烷基或可任选取代的N-苄基）
[0040] -N-磺酰基（例如，可任选取代的N-苯磺酰基）
[0041] --种氨基甲酸酯
[0042] - 一种脲
[0043] -三苯甲基（三苯基甲基）、二苯甲基、等
[0044] 因此，除其他基团外，R1可以代表：
[0045] -C (0) Rtl (其中Rtl可以代表氢，这样形成了 -C (0) H，但是优选代表C i 6烷基或可任 选取代的芳基）；
[0046] C1 6烷基，其烷基基团是任选地被一个或多个选自可任选取代的芳基所取代（例 如，优选形成苄基基团）；
[0047] -S (0) 2Rt2 (其中Rt2优选代表可任选取代的芳基）；或优选的是-C (0) OR t3 (其中Rt3优选代表可任选取代的芳基，或更优选的是可任选取代的C1 6 (例如C1 4)烷基，例如叔丁基 (这样形成，例如叔-丁氧基羰基保护基团，即当与氨基部分，叔-丁基氨基甲酸酯基团一起 时）或一种_〇12苯基基团（这样形成一种羧基苄基保护基团）；
[0048] -C(O)N(Rt4) Rt5 (其中，优选的是Rt4和R t5独立地代表氢、C i 6烷基、可任选取代的 芳基或-C (0) Rt6,并且Rt6代表C i 6烷基或可任选取代的芳基）。
[0049] 除非另外说明，在此定义的烷基基团可以是直链的，或者，当存在足够数目（即， 最少三个）的碳原子时，可以是支链的和/或环的。此外，当存在足够数目（即，最少四个） 的碳原子时，此类烷基基团还可以是部分环/非环的。此类烷基还可以是饱和的，或者当存 在足够数目（即，最少两个）的碳原子时，可以是不饱和的。
[0050] 术语"芳基"，当在此使用时，包括C6 i。基团。此类基团可以是单环的、二环的或三 环的并且，当多环的时候，可以是完全或部分芳香族的。可以提到的C6 i。芳基基团包括苯 基、萘基、以及类似物。为免生疑，芳基基团上的取代基的附接点可以是经由该环系统的任 何碳原子。
[0051] 术语"杂芳基"，当在此使用时，包括5至14元的杂芳基，该杂芳基包含一个或多个 选自以下的杂原子：氧、氮和/或硫。此类杂芳基基团可以包括一个、两个或三个环，其中至 少一个是芳香族的。优选的是，此类基团是5至12元的，例如5至10元的。
[0052] 当在此提到的情况下，C16烷基、芳基和杂芳基可以是可任选取代的。如果此类取 代不影响本发明的概念，那么这种取代是可能的，即在此所定义的一种或多种方法（该一 种或多种方法可以在某些化合物上进行，而不考虑其上的取代模式）。此类取代基包括芳基 (例如苯基、本身被选自以下的取代基可任选取代的苯基：卤素、烷基以及类似物）、烷基、 卤素、-CN以及类似物。
[0053] 表明X1代表适合的离去基团，并且具体可以代表氯、溴、碘、-OR3a(其中R 3a代表 可任选取代的烷基，例如其中可任选的一种或多种取代基包括芳基如苯基，这样形成了例 如-0CH3、-OCH2-苯基等）或一种磺酸酯基团（例如-O-S(O)2R 4a，其中R4%表可任选取代 的烷基或芳基，这样形成了例如-OS (0) 2CF3、-OS (0) 201