一种水杨酸类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种通过C-H活化合成水杨酸类化合物的方法，芳香酰氨基吡 啶-1-氧化物在铜催化下选择性的实现％仏双齿导向基邻位的羟基化，再将导向基移除得 到水杨酸类化合物。
【背景技术】
[0002] 水杨酸及其衍生物普遍存在于在药物和天然产物中，如亚沙可，甲氧氯普胺片，醋 酸氟卡尼等。此外，水杨酸类化合物含有的酚羟基还可以很容易的转化为醚、酯等其他官能 团，在有机合成中也有很好的应用前景。因此，水杨酸类化合物的合成引起了人们的广泛关 注。近些年来，由于不需要C-H键的预活化，可以有效的缩短有机合成的反应步骤，C-H键的 直接官能团化引起了人们的广泛兴趣。以往文献报道的水杨酸类化合物羟基的引入主要是 通过先得到酯基中间体再水解实现的，不符合原子经济性的要求。（仿芯2012，74 2874 ;(2/芯 2012，74 4210 CAe?.Znt況 2012，57，13070.)而关于 不经酯的水解直接实现的C-H键的羟基化反应，是实现羟基化的很高效的方法，但是关于 此类反应仅有几篇报道，并且催化的金属也局限在贵金属钯（J办?. 5bc. 2009， 14654.)，使得反应的应用范围有很强的局限性。因此发展一种以廉价金属为催化剂 的，不经酯基水解实现C-H键的羟基化来合成水杨酸类化合物的方法将是对以往方法很大 的突破。
【发明内容】
[0003]本发明所要解决的技术问题是以C-H键直接官能团化合成水杨酸类化合物反应 条件苛刻、有局限性等问题，提供一种水杨酸类化合物的合成方法，该方法以廉价金属为催 化剂且简单高效。
[0004] 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案： 一种水杨酸类化合物的合成方法，步骤如下： (1) 向反应管中依次加入芳香酰氨基吡啶-1-氧化物、碱式碳酸铜、碳酸钾，水和DMPU， 在105~115 °C的条件下反应20~30小时，反应结束后萃取，浓缩，薄层色谱分离得到邻位羟 基化的产物；芳香酰氨基类吡啶-1-氧化物的化学式为
其中R在苯环C2-C4位，R为氢原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基、 氟、溴、碘、苯基或甲硫酰基； (2) 将得到的邻位羟基化的产物溶于NaOH的乙醇溶液中，在85~95°C的条件下反应 20~30小时，反应结束后加入稀盐酸中和多余的NaOH、萃取、浓缩、柱层析得到水杨酸类化 合物；反应方程式如下：
所述步骤（1)中芳香酰氨基吡啶-1-氧化物、碱式碳酸铜和碳酸钾的物质的量之比 为3. 5~4. 5:0. 8~1.2: 0. 8~1.2,以lmmol芳香酰氨基吡啶-1-氧化物为基准，需要H20 70~80yL，DMPU1~5mL。
[0005] 所述步骤（1)中萃取采用加入稀盐酸淬灭反应，然后反应液用二氯甲烷萃取，采用 无水硫酸钠干燥，采用减压蒸馏进行浓缩，采用薄层色谱分离的方法进行色谱分离。
[0006] 所述步骤（2)中氢氧化钠的乙醇溶液的用量以芳香酰氨基吡啶-1-氧化物为基 准，lmmol芳香酰氨基吡啶-1-氧化物所需氢氧化钠的乙醇溶液为0. 8~1. 5mL。
[0007] 所述步骤（2)中氢氧化钠的乙醇溶液的浓度为2. 5~3. 5mol/L。
[0008] 所述步骤（2 )中萃取采用二氯甲烷萃取，采用无水硫酸钠干燥，采用减压蒸馏进行 浓缩，采用柱色谱分离的方法进行色谱分离。
[0009] 本发明的有益效果：（1)本发明提供了一种在新型的％f双齿导向基作用下以廉 价铜作为催化剂选择性的实现导向基邻位的羟基化来合成水杨酸类化合物的方法；（2)以 廉价的碱式碳酸铜为催化剂，反应条件温和，官能团容忍性好；（3)反应可以选择性的实现 邻位C-H键的羟基化；（4)导向基可以很容易的引入和移除；（5)本方法原料和催化剂均廉 价易得，反应条件温和，操作简便，具有较好的产率及适用范围；（6)本方法所得的相应的 水杨酸类化合物的产率高达82%。
【具体实施方式】
[0010] 为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。显然，本发明 不限于以上的实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开内容直 接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
[0011] 实施例1 本实施例的水杨酸的制备方法如下： (1)邻羟基苯甲酰氨基吡啶-1-氧化物的制备 将苯甲酰氨基P比啶-1-氧化物（0. 2mmol, 42. 8mg)，无水Cu(0H)2C03(0 . 05mmol, 11.lmg)，无水K2C03 (0 . 05mmol, 6.9mg)，加入史莱克管中，然后再加入15MLH20，0.5 mLDMPU与空气氛围110 °C下反应24h，反应结束后，加入稀盐酸（5mL，IN)淬灭反应， 然后反应液用CH2C12 (5X4mL)萃取，再用饱和食盐水（5X3mL)洗，无水硫酸钠干燥，薄层 色谱分离（CH2C12/CH30H)得邻位羟基化的产物34mg，产率74%。
[0012] 熔点 211-212 °C.虫NMR(400MHz,CDC13)J12.60 (s，1H)，8. 57 (d，/ = 8.3Hz, 1H), 8.41 (dd, / = 6. 2Hz, 1H), 8.03 (dd, / = 7. 8Hz, / = 1. 4Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H).13CNMR(100MHz,CDC13) 8163.5, 156.6, 144.5, 137.4, 134.3, 131.2, 127.2, 119.6, 119.1, 117.9, 117.1, 114.7.HRMS(positiveESI)CalcdforC12HnN203 (M+H) 231.0764,Found 231. 0766. (2)水杨酸的制备 将得到的邻位羟基化产物（0.2mmol, 46mg),NaOH(3mmol, 120mg)置于史莱克 管中，加入1mL乙醇，90 °C下密闭反应24h。反应结束后减压除去乙醇，加入稀盐酸（5 mL, 1N)中和多余的碱，然后混合液用CH2C12(5X4mL)萃取，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离 (CH2C12/CH30H)得水杨酸 25mg，产率 91%〇
[0013] 4 NMR(400MHz,CDC13)J10. 37 (s，1H)，7. 94 (dd，/=8. 0Hz,/=1. 7 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.02 (dd, / = 8. 4Hz, / = 0. 84Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H).13CNMR(100MHz,CDC13)8175.0, 162.2, 137.1, 131.0, 119.6, 117.9, 111. 3. 实施例2 本实施例的2-羟基-6-甲基苯甲酸的制备方法如下： (1) 2-(2_羟基-6-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物的制备 按实施例1步骤（1)所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：2_甲基苯甲酰氨基P比啶 _1_ 氧化物（0.2mmol, 45.6mg),无水Cu(0H)2C03(0.05mmol,ll.lmg),无水 K2C03(0.05mmol, 6.9mg),H20 15ML,DMPU0.5mL与空气氛围 110 〇C下反应 24h?得 2-(2-羟基-6-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物25mg，固体，产率51%。
[0014]熔点198-199 °C. 4 NMR (400 MHz，CDC13) J 10.97 (s，1H)，10.61 (s， 1H), 8.46 (d, /= 7.9 Hz, 1H), 8.40 (d, / = 5.9 Hz , 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.82 (d, / = 8. 1 Hz, 1H), 6.77 (d, / = 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). 13CNMR(100 MHz,CDC13) J 165.5，154.9，143.8，138.7，137.3，131.3， 127.5, 121.9, 121.6, 119.2, 114.1, 113.8, 20.4. HRMS (positive ESI) Calcd for Ci3H13N203 (M+H) 245. 0921, Found 245. 0922. (2) 2-羟基-6-甲基苯甲酸的制备 按实施例1步骤（2)所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：2-(2_羟基-6-甲基 苯甲酰氨基）吡啶_1_氧化物（0.2mmol, 49mg),Na0H(3mmol, 120mg)置于史莱克 管中，加入1mL乙醇，90 °C下密闭反应24h。反应结束后减压除去乙醇，加入稀盐酸（5 mL, 1N)中和多余的碱，然后混合液用CH2C12(5X4mL)萃取，无水硫酸钠干燥，柱色谱分离 (CH2C12/CH30H)得2-羟基-6-甲基苯甲酸。
[0015] 实施例3 本实施例的2-羟基-5-甲基苯甲酸的制备方法如下： (1) 2-(2_羟基-5-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物的制备 按实施例1步骤（1)所述的方法，不同的是所用底物和试剂为：将底物3-甲基苯甲酰 氨基P比啶-1-氧化物（0.2mmol, 45. 6mg),无水Cu(0H)2C03(0 . 05mmol, 11.lmg),无水 K2C03(0.05mmol, 6.9mg),H20 15ML,DMPU0.5mL与空气氛围 110 〇C下反应 24h?得 2-(2-羟基-5-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物28mg，固体，产率58%。
[0016] 熔点 225-226 〇C. 4NMR(400MHz，CDC13)J12. 57(brs，1H)，11.80(br s, 1H), 8.62 (dd, / = 8.4Hz, / = 1.6Hz, 1H), 8.46 (d, / = 6. 2Hz, 1H), 7.87 (d, /= 1.8Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.33 (dd, / = 8. 3Hz, / = 2. 1 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H),7.03 (d, / = 8. 3Hz, 1H),2. 32 (s, 3H).13CNMR(100 MHz，CDC13)8163.4, 154.2, 144.4, 137.4, 135.0, 130.9, 128.4, 127.2, 119.1, 117.4, 116.9, 114.7, 19.9.HRMS(positiveESI)C