一种拉科酰胺类似物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及一种拉科酰胺类似物的应用。
【背景技术】
[0002] 拉科酰胺，一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA)受体甘氨酸位点拮抗剂，其结 构如下式IV所示，
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[0004] 拉科酰胺可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22 (CRMP22)，属 于新一类功能性氨基酸，具有全新双重机制作用的抗癫痫药物。在中国癫痫已经成为神经 科仅次于头痛的第二大常见病，我国对抗癫痫药物有着巨大需求，而拉科酰胺的作用机制 不同于已上市的其他抗癫痫药，对现有药物无法控制症状的患者有较好的疗效，因此拉科 酰胺的临床用量需求较大，市场前景好，其原料药与制剂的开发都具有重要意义。
[0005] 目前在文献中报道过的拉科酰胺合成方法多以中间体式III(Boc是指叔丁氧羰 基）通过脱保护再上乙酰基得到拉科酰胺，如原研公司的中国专利CN101928230A、浙江九 洲药业股份有限公司的中国专利CN102020589A以及中国专利CN103319366A。
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[0008] 但是，中间体式III合成过程中会产生杂质，对终产品拉科酰胺的质量和收率的 影响很大。如果反应条件不当，生成杂质过多，就会在后面步骤中被衍生化产生更多更复杂 的杂质，会严重影响拉科酰胺的药物质量和最终收率，因此，中间体式III的质量控制至关重 要。
[0009] 在现有技术中，未见中间体式III的质量控制方面相关杂质的研究，因此，中间体式 III制备过程中的杂质分离有着重要意义，同样，合成该杂质作为以后中间体式III质量控制 的杂质对照品具有重要意义。
【发明内容】
[0010] 本申请的发明人在合成中间体式III化合物的过程中，发现了 一种新的杂质，通过 分离鉴定出其结构，研究其作为标准品可以用来监控中间体式III化合物制备过程中的产品 质量控制。
[0011] 本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0012] 本发明提供了一种拉科酰胺类似物，其结构如下式I所示：
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[0014] 式I所示的化合物的名称为（R) -N-甲基-N-苄基-2-(叔丁氧羰基）氨基-3-甲 氧基丙酰胺。
[0015] 本发明还提供了一种如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法，其包括下列步 骤：在有机溶剂和水的两相溶剂中，在碱和相转移催化剂的存在下，将式II化合物与甲基 化试剂进行取代反应，得到式I化合物即可；所述的取代反应的时间为20h~100h;
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[0017] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类 反应常规的有机溶剂，较佳地为甲苯或二氯甲烷，更佳地为甲苯。
[0018] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂与式II化合物 的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为4L/mol~5L/mol，例如 4. 8L/mol〇
[0019] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的水与式II化合物的体积 摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为0.lL/mol~0. 5L/mol，更佳地为 0? 17L/mol~0? 28L/mol，例如 0? 24L/mol。
[0020] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的水的体 积比可为本领域该类反应常规的体积比，较佳地为17~28,例如20。
[0021] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的碱可为本领域该类反应常 规的碱，较佳地为无机碱，更佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
[0022] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的碱与式II化合物的摩尔比 可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为3~5,例如4. 2。
[0023] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的相转移催化剂可为本领域 该类反应常规的相转移催化剂，较佳地为季铵盐相转移催化剂，更佳地为四丁基溴化铵。
[0024] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的相转移催化剂与式II化合 物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为〇. 1~〇. 15,例如0. 12。
[0025] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的甲基化试剂可为本领域该 类反应常规的甲基化试剂，较佳地为碘甲烷、硫酸二甲酯和对甲苯磺酸甲酯中的一种或多 种，更佳地为硫酸二甲酯。
[0026] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的甲基化试剂与式II化合物 的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为3~5,例如4。
[0027] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的温度可为本领 域该类反应常规的温度；较佳地为〇°C~50°C，更佳地为25°C~35°C。温度超过45°C时会 导致Boc-保护基的脱除，从而收率下降。
[0028] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的时间较佳地为 90h~100h;所述的取代反应的时间可为21h、40h、96h;在20h~100h范围内，反应时间越 长，收率越高。
[0029] 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的后处理较佳地 包括下列步骤：(a)反应液水洗、酸洗再水洗；(b)减压浓缩蒸除有机溶剂得到油状物；（c) 将所述油状物分离纯化。
[0030] 在所述的取代反应的后处理中，所述的酸可为本领域后处理中常规的酸，较佳地 为经水稀释后的酸，更佳地为质量分数为5%的磷酸水溶液。
[0031] 在所述的取代反应的后处理中，所述的分离纯化较佳地为正相柱层析或高效液相 制备色谱。
[0032] 在所述的分离方法中，所述的正相柱层析的条件较佳地为：流动相为正己烷或石 油醚，与乙酸乙酯的混合液，进行洗脱。
[0033] 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的色谱柱的内径较佳地为 30mm;所述的正相柱层析的色谱柱的长度较佳地为400mm。
[0034] 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的填料较佳地为硅胶；所述的 硅胶较佳地为100目~200目的硅胶。
[0035] 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的流动相中，较佳地，当所述的 流动相为正己烷和乙酸乙酯时，正己烷和乙酸乙酯的体积比为2~5(例如3);当所述的流 动相为石油醚和乙酸乙酯时，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2~4(例如2. 5)。
[0036] 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的洗脱体积较佳地为5~10个 柱体积，例如7或8个柱体积。
[0037] 在所述的取代反应的后处理中，较佳地，所述的正相柱层析的洗脱液经蒸馏除去 溶剂，得到式I化合物。
[0038] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的条件较佳地为：流动 相A为乙腈或甲醇，流动相B为水，进行梯度洗脱。
[0039] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的色谱柱较佳地为 VarianL&L4002 ;所述的高效液相制备色谱的色谱柱的内径较佳地为50mm;所述的高效液 相制备色谱的色谱柱的长度较佳地为200mm。
[0040] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的填料较佳地为 PLRP-S;所述的高效液相制备色谱的填料的粒径较佳地为lOym，孔径较佳地为10nm。
[0041] 在所述的取代反应的后处理中，所述的梯度洗脱较佳地为0 - 15min，A:B= 30:70;15 - 551^11，八:8 = 30:70 - 80:20;55 - 65111111，八:8 = 90:10，进行线性梯度洗脱。
[0042] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的流速较佳地为lOOmL/ min〇
[0043] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的检测波长较佳地为 210nm〇
[0044] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的温度较佳地为25°C~ 35。。。
[0045] 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的洗脱液较佳地经蒸馏 除去溶剂，得到式I化合物。
[0046] 本发明还提供了上述拉科酰胺类似物作为标准品在下述由式II化合物制备式 III化合物的反应中的终点控制的应用，
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[0048] 本发明中，取代基Boc-为本领域常规所知的叔丁氧羰基。
[0049] 其中，所述的应用较佳地包括下述步骤：将拉科酰胺类似物标准品溶液和所述反 应的反应液分别进行高效液相色谱检测，根据拉科酰胺类似物标准品色谱图的保留时间确 定反应液中相关物质的峰，并根据峰面积计算反应液中式I化合物的含量，从而最终实现 反应终点的控制。
[0050] 其中，所述的高效液相色谱的条件优选如下：流动相A为0.005~0.02mol/L磷酸 二氢钾溶液，pH值为2. 8~3. 2,流动相B为乙腈，以流动相A:流动相B按体积比为（55~ 65) : (45~35)进行洗脱，柱温为20~30°C，检测波长为210nm，流速为1. 0~2.OmL/min， 进样量15~25yL，拉科酰胺类似物标准品溶液的浓度为0. 2~0. 4mg/mL。
[0051] 其中，所述的高效液相色谱的条件更优选如下：流动相A为0.01m〇l/L磷酸二氢钾 溶液，pH值为3. 0,流动相B为乙腈，以流动相A:流动相B按体积比为60 :40进行洗脱，柱 温为25°C，检测波长为210nm，流速为1.OmL/min，进样量20yL，拉科酰胺类似物标准品溶 液的浓度为0. 3mg/mL。
[0052] 其中，所述的拉科酰胺类似物标准品溶液较佳地为拉科酰胺类似物与乙腈混合所 形成的溶液。
[0053] 其中，所述的高效液相色谱的色谱柱较佳地为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，其 型号为AgilentXDB-C18, 250*4. 6mm，5ym。
[0054] 其中，在由式II化合物制备式III化合物的反应中，其反应步骤优选如下：在有机 溶剂和水的两相溶剂中，在碱和相转移催化剂的存在下，将式II化合物与甲基化试剂进行 取代反应，即可。
[0055] 所述的甲基化试剂较佳地为对甲苯磺酸甲酯。
[0056]所述的式II化合物与所述的甲基化试剂的摩尔比较佳地为1 : (3~5)，更佳地为 1: 4〇
[0057] 所述的有机溶剂较佳地为甲苯。
[0058] 所述的反应的温度较佳地为10~30°C。
[0059] 所述的相转移催化剂较佳地为四丁基溴化铵。