一种3位取代吲哚三级醇类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于吲哚衍生物的合成技术领域，具体涉及一种3位取代吲哚三级醇类化 合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 碳氢键活化是近年来发展迅速的热门领域。碳氢键的直接官能团化反应由于具有 多种突出的优点以及很大的挑战性，吸引越来越多科学家的关注。吲哚母环存在于3000多 种天然产物与数十种药物分子结构中，吲哚结构骨架的构建及其衍生化是有机化合物及药 物化学的重点研究领域之一。吲哚2位和3位的直接官能化是碳氢活化的热点研究领域之 一，截止目前已报道的例子绝大多数是吲哚2位或3位与芳香烃衍生物（sp2杂化碳原子） 或炔烃（sp杂化碳原子）的偶联反应，吲哚2位或3位与sp3杂化碳原子通过碳氢活化构建 C(sp2)-C(sp3)化学键通常局限于氮原子邻位的碳原子和羰基邻位碳原子。1，3二羰基化合 物的活泼亚甲基位点与吲哚3位的碳氢功能化偶联的研究较少，而此类化合物在活性天然 产物的全合成及药物分子的多样性合成方面有广阔的应用前景。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种通过吲哚3位与1，3-二羰基化合物的a位 的双重碳氢功能化构建C(sp2)-C(sp3)化学键形成的3位取代吲哚三级醇类化合物。
[0004] 本发明解决的另一个技术问题是提供了一种3位取代吲哚三级醇类化合物的制 备方法，该方法是将取代吲哚类化合物与1，3-二羰基化合物在2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化 物（TEMPO)的促进作用下高效合成3位取代吲哚三级醇类化合物。
[0005] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种3位取代吲哚三级醇类化合 物，其特征在于具有如下结构通式：
其中Ri为烷基、烷氧基或苯基； 私为烷基、烷氧基或苯基； R3为氢或苯基； R4为氢、烷基或苄基； Re为氛、烷基、卤素、烷氧基、甲氧幾基、硝基或臆基。
[0006] 进一步限定，所述的3位取代吲哚三级醇类化合物为下列化合物之一：
[0007] 本发明所述的3位取代吲哚三级醇类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤 为：将取代吲哚类化合物1、1，3-二羰基化合物2与2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物TEMPO在 酸性溶剂中通过一锅法多组分串联反应制得3位取代吲哚三级醇类化合物3,反应过程的 方程式为：
[0008] 进一步限定，所述的取代吲哚类化合物、1，3-二羰基化合物和2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶氧化物的摩尔比为1:1. 1:1-5。
[0009] 进一步限定，所述的取代吲哚类化合物、1，3-二羰基化合物和2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶氧化物的摩尔比为1:1. 1:3。
[0010] 进一步限定，所述的酸性溶剂为乙酸、丙酸、丁酸或戊酸。
[0011] 进一步限定，反应过程中的反应温度为50°c。
[0012] 本发明通过2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物促进取代吲哚类化合物与1，3-二羰基化 合物通过双重碳氢官能化构建C(sp2)-C(sp3)化学键的方法，合成了一系列多官能化3取代 吲哚三级醇类化合物，此类化合物的多个反应位点为其进一步衍生化研究，合成含吲哚结 构的药物分子奠定了基础。
【具体实施方式】
[0013] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0014] 分析仪器及试剂：核磁共振氢谱用BrukerASCEND400型核磁共振仪记录，化学 位移d的单位为ppm。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶（200-300 目）为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板，为烟台化工研究所生产。制 备型薄层层析板由自己制备，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠 (800-1200)制备，分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药(集团）上海化学试剂公司生 产。所有溶剂均为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外 荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
[0015] 实施例1
将原料化合物吲噪11711^(1_31)、乙酰乙酸乙酯14311^(1.1_31)和2,2,6,6-四甲 基哌啶氧化物468mg (3. Ommol)溶于冰醋酸，将反应体系敞口加热至50°C反应1小时，蒸 去乙酸50mL，加乙酸乙酯溶解残余物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次（30mLX2)，分离有机 层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸去溶剂，柱色谱分离得到化合物3-1纯品230g(收率88%)。
[0016] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8. 39 (s，1H)，7. 55 (d，/ = 8. 0 Hz, 1H)，7. 37 (d, /= 2. 5 Hz, 1H), 7.31 (d, / = 8. 1 Hz, 1H), 7.19 (t, / = 7. 4 Hz, 1H), 7.11 (t, /=7.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.42-4.24 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (t,J =7. 1 Hz, 3H)〇
[0017] 实施例2
除了使用5-氟吲哚代替吲哚，使用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物780mg(5.Ommol)以 外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-2。
[0018] 4NMR(400MHz,CDC13)S8.47(s，1H)，7.46(d，/ = 2. 7Hz, 1H)， 7. 28-7. 20 (m, 2H),6. 95(td,/ = 9. 0, 2. 5Hz, 1H),4. 80(s,1H),4. 45-4. 27 (m, 2H), 2.26(s,3H), 1.34(t,/ = 7. 1Hz, 3H). 实施例3
除了使用5-氯B引噪代替吲噪、丙酸代替冰醋酸以外，以与制备化合物3-1相同的方法 制备化合物3_3。
[0019] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8. 54 (s，1H)，7. 55 (s，1H)，7. 34 (s，1H)， 7.18 (d，/= 8.5 Hz, 1H)，7.12 (d，/= 8.6 Hz, 1H)，4.81 (s，1H)，4.45-4.24 (m， 2H), 2.24 (s, 3H), 1.32 (t, / = 7. 1 Hz, 3H). 实施例4
除了使用5-溴吲哚代替吲哚、丁酸代替冰醋酸以外，以与制备化合物3-1相同的方法 制备化合物3-4。
[0020]4NMR(400MHz,CDC13)S8.45 (s，1H)，7. 75 (s，1H)，7.45 (s，1H)， 7.29 (d，/= 7.8Hz, 1H)，7.21 (d，/= 8.6Hz, 1H)，4.78 (s，1H)，4.44-4.29 (m， 2H)，2.26 (s，3H)，1.35 (t，/= 7.1Hz, 3H)〇
[0021] 实施例5
除了使用5-碘吲哚代替吲噪、使用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物156mg(l.Ommol)以 外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-5。
[0022] 4NMR(400MHz, CDC13) S 8. 42 (s，1H)，7. 95 (s，1H)，7. 46 (d，/ = 8. 5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.13 (d, / = 8.6Hz, 1H),4.76 (s, 1H),4.44-4.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (t, /= 7.1Hz, 3H)〇
[0023] 实施例6
除了使用5-甲氧基吲哚代替吲哚以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物 3-6〇
[0024] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8.40 (s，1H)，7. 35 (d，/= 2. 7 Hz, 1H)，7. 21 (d, /=8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, /=2. 3 Hz, 1H), 6.86 (dd, / = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.45-4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.34 (t, / = 7. 1 Hz, 3H)〇
[0025] 实施例7
除了使用5-腈基吲哚代替吲哚以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-7。
[0026]4NMR(400MHz,CDC13)S9.30-8.40 (br，s，1H)，8.05 (s，1H)，7.63 (s， 1H), 7.43 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.46-4.29 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7. 1Hz, 3H)〇
[0027] 实施例8
除了使用5-硝基吲哚代替吲哚以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-8。
[0028] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8.98 (s，1H)，8.67 (s，1H)，8. 11 (d，J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 (d,J= 9.0Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.48-4.29 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t,J= 7.1Hz, 3H)〇
[0029] 实施例9
除了使用6-氟吲哚代替吲哚以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-9。
[0030] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8.48 (s，1H)，7.49 (dd，/= 8.8，5.3Hz, 1H)， 7.35 (d, /= 2.0Hz, 1H), 7.00 (dd, / = 9.4, 2.2Hz, 1H), 6.89 (td,J=9.3, 2.3Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.44-4.27 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (t, / = 7. 1 Hz, 3H)〇
[0031] 实施例10
除了使用6-氯吲哚代替吲哚以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-10。
[0032] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8. 42 (s，1H)，7. 50 (d，/ = 8. 6Hz, 1H)，7. 43 (d, /= 2. 5Hz, 1H), 7.33 (d, /= 1.5Hz, 1H), 7.09 (dd, / = 8.6, 1.7Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.33 (t, /= 7.1Hz, 3H)。
[0033] 实施例11
除了使用6-溴吲哚代替吲哚以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-11。
[0034] 4NMR (400MHz,CDC13) S8. 36 (s，1H)，7. 52 (s，1H)，7. 46 (d，/ = 8. 7 Hz, 2H), 7.23 (d, / = 8.6Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1. 34(t, /=7. 1Hz, 3H) 〇
[0035] 实施例12
除了使用6-甲氧羰基吲哚代替吲哚以外，以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物 3-12〇
[0036] 4NMR (400 MHz, CDC13) S8.91 (s，1H)，8. 12 (s，1H)，7.80 (d，/= 8. 5 Hz, 1H), 7.61 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.46-4.26 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.32 (t, /= 7.1 Hz, 3H)〇
[0037] 实施例13
除了使用4-溴吲哚代替吲哚以外，以与制备化