一种γ晶型阿哌沙班及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿哌沙班新的晶体形式及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿哌沙班（Apixaban)，其化学名称为4,5,6,7_四氢-l-(4-甲氧基苯基）-7_氧 代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺，具有以下结 构式所示的化学结构，是辉瑞与百时美施贵宝联合开发的新一代口服的选择性活化凝血因 子Xa抑制剂。阿哌沙班能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林，用于接受过臀部 或膝部置换手术患者的血栓预防。2011年5月，欧洲药品监管局已经批准阿哌沙班在欧洲 上市，2012年美国FDA批准该药用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。在众 多凝血因子Xa的抑制剂中，阿哌沙班表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治 疗效果，其性能大大优于雷扎沙班（Razaxaban)。2012年12月美国FDA批准该药物用于降 低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。
[0003]阿哌沙班（Apixaban) 晶型（crystallineforms，polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。同一 药物由于药物晶型的不同，其物理、化学(溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面）性质可 能会有显著不同，直接影响药物的质量与药效，因此药物晶型研究也是新药研究中的重要 内容之一。
[0004] 目前已报道的文献中，W02003026652及其中国同族CN1578660A公开了阿 哌沙班的化合物及其制备方法和在制备用于治疗血栓栓塞疾病药物中的应用。专利 文献US2009076069公开了阿哌沙班的多个氘代化合物；W003049681、CN101967145A、 CN102675314A相继公开了制备阿哌沙班的方法；US20060160841、US20060069258与同族 专利W02011106478首先公开了阿哌沙班在丙酮，二恶烷或N-甲基吡咯烷酮中结晶得到 的的非溶剂晶型N-1和二水合物晶型H2-2,并在专利文献W02007001385及其中国同族 CN101065379A公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶胞参数、位置坐标参数、X-射线衍射特 征峰位置、SSNMR位移等晶体表征参数；W02012168364则详细公开了阿哌沙班的晶型a及 其表征；对于其他溶剂合物，US20070203178则公开了阿哌沙班的N，N-二甲基甲酰胺溶剂 合物的晶型DMF-5和甲酰胺溶剂合物晶型FA-2及其制备方法。W02013119328公布了阿哌 沙班三种晶型I，II，III及其制备方法。CN103360391公布了一种阿哌沙班0晶型及其 制备方法。W02014056434公布了一种阿哌沙班I晶型及其制备方法，并对其进行了表征。CN103833755公布了一种阿哌沙班晶型B及其制备方法。IN2012MU00592与W02013164839 公开了一种无定形阿哌沙班及其制备方法，其中使用到了聚乙烯基吡咯烷酮和喷雾干燥， 包括无定形阿哌沙班在剂型制备过程中的应用。EP275141A1公布一种阿哌沙班晶型A及其 制备方法。W02014108919公布了一种阿哌沙班晶型M及制备阿哌沙班的新中间体。
【发明内容】
[0005]发明人经过大量试验研究，发现了一种阿哌沙班新的晶体形式，本发明基于此发 现而完成。
[0006] 本发明实现过程如下： 本发明提供一种y晶型的阿哌沙班，使用Cu-Ka辐射，其以20角度表示的X-射 线粉末衍射在 5.9±0.2°，13.4±0.2°，16.1±0.2°，16.3±0.2°，17.2±0.2°， 17.5±0.2。，21.5±0.2。，22.7±0.2。，24.5±0.2。，30.1±0.2。处有特征峰。
[0007] 进一步地，所述Y晶型的阿哌沙班，使用Cu-Ka辐射，其以20角度表示的 X-射线粉末衍射在 5.9±0.2°，7.0±0.2°，12.8±0.2°，13.4±0.2°，14.5±0.2°， 15. 5±0. 2 °，16. 1±0. 2 °，16. 3±0. 2 °，17. 2±0. 2 °，17. 5±0. 2 °，19. 0±0. 2 °， 21.5±0.2°，22.7±0.2°，24.5±0.2°，26.1±0.2°，30.1±0.2°，31.0±0.2° 处有 特征峰。
[0008]更进一步地，所述y晶型的阿哌沙班，使用Cu-Ka辐射，其以2 0角度表示的X-射线粉末衍射在 5.9±0.2°，7.0±0.2°，10.9±0.2°，11.8±0.2°，12.8±0.2°， 13.4±0.2°，14.5±0.2°，15.5±0.2°，16.1±0.2°，16.3±0.2°，17.2±0.2°， 17.5±0.2 °，18.3±0.2 °，19.0±0.2 °，20.1±0.2 °，20.1±0.2 °，20.4±0.2 °， 21.5±0. 2 °，22. 7±0. 2 °，24. 5±0. 2 °，26. 1±0. 2 °，26. 3±0. 2 °，26. 6±0. 2 °， 28.8±0.2。，30.1±0.2。，31.0±0.2。，34.3±0.2。，36.8±0.2。处有特征峰。
[0009]在一个具体实施例中，所述Y晶型的阿哌沙班，使用Cu-Ka辐射，其以2 0角度 表示的X-射线粉末衍射具有如图1和2所示的图谱和数据。
[0010] 本发明中，阿哌沙班粗品参照W02003026652及其中国同族CN1578660A公开的方 法制备得到；在以20角度表示的X-射线粉末衍射特征峰中，"±0.2° "表示特征峰位置 所允许的合理测量误差范围。
[0011] 本发明所述的y晶型的阿哌沙班经差示扫描量热分析（DSC)，检测结果显示在 100-180°C和220-255°C范围内有吸收峰；更具体地，所述y晶型的阿哌沙班的DSC检测在 110 土 2°C，162 土 2°C具有平缓的吸收峰，在162-180°C具有放热峰，峰值位于171 土 1°C; 且在236-240°C范围内有尖锐的熔解吸热峰，峰值位于238 土 1°C;在一个具体实施例中，所 述Y晶型的阿哌沙班具有如图3所示的DSC图谱。
[0012] 本发明还提供了一种制备Y晶型的阿哌沙班的方法，该方法包括以下步骤： (1) 将阿哌沙班粗品加入到乙腈和其他有机溶剂的混合液中，加热溶解； (2) 将步骤⑴所得混合有机溶剂溶液降温至析晶温度，自然析晶； (3) 过滤，干燥，得晶体形式的y晶型的阿哌沙班。
[0013]其中，所述其他有机溶剂选自C1-5的饱和直链或支链醇、酯、酮、醚及C4-6的环醚 中的一种或多种；优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、异丙醚、甲基叔丁 基醚、四氢呋喃中的一种或多种；更优选乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种； 乙腈与其他溶剂的体积比为1: 0. 1-10，优选1 :〇. 1-2. 0,更优选1:0. 5-1. 0 ;析晶温度为 0-20°C，优选0-10°C，更优选0_5°C;析晶时间为l_12h，优选l-3h。
[0014] 上述步骤（1)中加热溶解的温度为能使固体溶解的温度，优选60°C至回流温度， 更优选80°C至回流温度；在一个实施例中加热溶解的温度为回流温度。
[0015] 本发明提供了所述Y晶型的阿哌沙班在制备高纯度阿哌沙班中的用途，该用途 可以通过如下方法实现：将l〇g阿哌沙班粗品加热溶于50ml乙腈-乙醇溶液（V乙腈：V乙 醇=1:0. 5)，降温析晶，干燥，得到高纯度的阿哌沙班；其中，所述"高纯度"是指其HPLC纯度 在99. 7%以上，单个杂质含量在0. 1%以下。
[0016] 本发明提供的y晶型的阿哌沙班具有较高的纯度和较好的收率，其纯度在99. 7% 以上，单个杂质含量在0. 1%以下，且其方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的 反应条件，适合工业化生产。
【附图说明】
[0017]图1为Y晶型的阿哌沙班的X-射线粉末衍射图谱； 图2为y晶型的阿哌沙班的X-射线粉末衍射数据； 图3为y晶型的阿哌沙班的DSC图谱； 图4为艾乐妥与实施例溶出度对比曲线图。
【具体实施方式】
[0018] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，这些实施例仅是出于解释说明的目 的，而不限制本发明的范围和实质。
[0019] 本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法都为本领域的常规试剂和常规的操 作方法。在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的，但是本 发明仍然尽可能详细描述。实施例所用阿哌沙班粗品为实施例1制得或与其相同的方法制 得。
[0020] 本发明所用的测试仪器： (l)x-射线粉末衍射仪 仪器型号：ThermoX'TRA型X射线粉末衍射分析仪 测试方法：根据中国药典2010版二部（附录IXFX射线粉末衍射法）将研细后的样 品（100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于Thermo X'TRA型X射线粉末衍射分析仪中，使用40kV40mA的铜X-射线源，扫描范围为2~45°
[20] ，扫描速度4° /分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为土 0.2° (29)。
[0021] (2)TGA/DSCI同步热分析仪 仪器型号：MEITLERTGA/DSCI。
[0022] 测试方法：根据JY/T014-1996热分析方法通则，将重2. 60mg的样品置于具有小针 孔的密闭铝盘中，在50°C下保持平衡，然后以10°C/min的扫描速率加热至350°C。干燥氮 气被用作吹扫气体。
[0023] 实施例1:阿哌沙班粗品的制备 根据有关文献W02003026652及其中国同族CN1578660A的报道，考虑到合成过程中的 能耗、污染、反应温和操作简洁等，我们选择工艺路线如下：
将化合物1(5,6-二氢-3- (4-吗啉基）-1-[4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-2 (1H)-吡 啶酮）71g和化合物2 ([ (4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙