8-甲氧基苯基酮咪唑并[1,2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法
【专利说明】8-甲氧基苯基酮咪唑并[1,2a]吡啶-3-苯基酮的合成方 法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯 基酮的合成方法。
[0002] (二）【背景技术】 吡啶类化合物及其各种衍生物是一类重要的化合物，在材料、农业化学、医药领域和有 机中间体领域具有重要的作用，例如可用合成砌块和功能体构建单元，通过该类化合物的 反应，可向最终产物中引入含氮杂环，从而赋予最终产物以多种功能。
[0003]在这类化合物中，咪唑并吡啶具有重要的地位，尤其是在医药领域，该稠合结构可 产生多种生物活性性能，例如可用作肝x受体拮抗剂、TOK1激酶抑制剂等。也正是由于 如此的显著作用，人们对新型的咪唑并吡啶化合物及其合成方法和路径进行了大量的深 入研究，取得了诸多有益的研究成果，例如：2015. 04. 29公开了一种医药中间体3-取代 咪唑并吡啶类化合物的合成方法，向反应容器中加入足量的有机溶剂（由DMF与1，4-二氧六环按照体积比1:1.5组成），然后氮气吹扫2-3次，直至反应体系为氮气氛围，然 后加入lOOmmol上式（II)化合物、200mmol上式（III)化合物、2mmol催化剂（为 0.65mmolPdC12(dppe)与1.35mmol三氣乙酰丙酮铜的混合物）、5mmol配体L1和lOOmmol吡啶，搅拌升温至80°C，并在该温度下 保温反应12小时，反应期间一直通入氮气以保持惰性气氛。反应结束后，将反应体系 自然冷却至室温，加入等体积的去离子水，充分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层 有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯仿/正丙醇的混 合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:2,从而得到目标产物式（I)化合物，产 率为97. 2%，经高效液相色谱测定，其纯度为98. 5%。
[0004](三）
【发明内容】
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了 8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯 基酮的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
[0005]本发明是通过如下技术方案实现的： 一种8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特殊之处在于：包 括以下步骤： (1) 2-氨基-3-羟基吡啶与DMF-DMA以一定的比例，在一定溶剂中，于40-105摄氏度 下反应，制得N，N-二甲基-N' - (3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体，该中间体不需提纯； (2) 该中间体与一定比例的a-溴代苯乙酮在60_135°C反应生成8-甲氧基苯基酮咪 唑并[l，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，经重结晶提纯后得到8-甲氧基苯基酮咪唑并[l，2a]吡 啶-3-苯基酮纯品。
[0006]本发明的8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的制备方法，所述的溶 剂为1，4-二氧六环，叔丁醇，N，N-二甲基乙酰胺，乙醇和异丙醇，二氯甲烷，DMF中的一种 或两种。
[0007] 本发明的8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的制备方法，所述第一 步投料比为2-氨基-3-羟基吡啶：DMF-DMA=1:0. 8-3. 6。
[0008] 本发明的8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的制备方法，所述第二 步投料比为2-氨基-3-羟基吡啶：a-溴代苯乙酮=1:1. 05-4. 0。
[0009] 本发明的8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的制备方法，所述溶剂 用量为2-氨基-3-羟基吡啶：溶剂=1 :6. 5-20,以上为重量比。
[0010] 本发明的8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的制备方法，所述的碱 为碳酸氢钾，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠。
[0011] 本发明的8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的制备方法，所述的重 结晶溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合物。
[0012] 本发明的8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮的制备方法，所述步骤 (1)反应时间为2-6小时，步骤（2)反应时间为7-13小时。
[0013] 其反应为：
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控 制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
[0014](四）【具体实施方式】 实施例1 在100mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基吡啶（1. 10g，lOmmol)，DMF-DMA(1. 19g，10mmol)，叔丁醇15ml。反应瓶中的混合物在80°C下搅拌反应5. 5小时。TLC和 GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N'- (3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除 去多余的溶剂，向其中加入a -溴代苯乙酮（2. 19g，llmmol)，碳酸氢钠（1. 85g，22mmol),异 丙醇20ml，混合物在125°C反应9小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥， 旋蒸，得8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物 重结晶后得到8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计算收率69.00%，纯 度 98. 50% (GC)。核磁共振分析：1HNMR(氘代DMSO) : 9. 29ppm(s, 1H)，8. 18ppm(s, 1H)，8. 0 7ppm(d, 2H), 7. 90ppm(d, 2H), 7. 72ppm(d, 2H), 7. 60ppm(q, 4H), 7. 18ppm(d, 2H), 5. 98ppm(d, 2H) 〇
[0015] 实施例2 在lOOmL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基吡啶（1. 10g，lOmmol)，DMF-DMA(1. 19g，lOmmol)，乙醇15ml。反应瓶中的混合物在80°C下搅拌反应5. 5小时。TLC和GC 确定反应完成，生成N，N-二甲基-N'- (3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去 多余的溶剂，向其中加入a -溴代苯乙酮（2. 19g，llmmol)，碳酸氢钠（1. 85g，22mmol)，DMF 20ml，混合物在125°C反应9小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸， 得8-甲氧基苯基酮咪唑并[l，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重结 晶后得到8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计算收率72. 51%，纯度 98. 25%(GC)。
[0016] 实施例3 在250mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基吡啶（1. 10g，lOmmol)，DMF-DMA(2. 38g，20mmol)，乙醇20ml。反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应5小时。TLC和GC 确定反应完成，生成N，N-二甲基-N'- (3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸发除去 多余的溶剂，向其中加入a -溴代苯乙酮（3. 98g，20mmol)，碳酸氢钠（3. 36g，40mmol)，DMF 20ml，混合物在125°C反应9小时，，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋 蒸，得8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正己烷混合物重 结晶后得到8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计算收率71. 80%，纯度 99. 32%(GC)。
[0017] 实施例4 在500mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基吡啶（6. 61g，60mmol)，DMF-DMA(21.45g，180mmol)，叔丁醇100ml。反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应5小时。TLC 和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N'- (3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转蒸 发除去多余的溶剂，向其中加入a-溴代苯乙酮（23.88g，120mmol)，碳酸氢钠（10.08g， 120mmol)，DMF120ml，混合物在125°C反应9小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫 酸钠干燥，旋蒸，得8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正 己烷混合物重结晶后得到8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计算收率 80. 52%，纯度 98. 47% (GC)。
[0018] 实施例5 在500mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基吡啶（6. 61g，60mmol)，DMF-DMA(21. 45g，180mmol)，1，4-二氧六环120ml。反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应5小时。 TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N'- (3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转 蒸发除去多余的溶剂，向其中加入a-溴代苯乙酮（23. 88g，120mmol)，碳酸氢钠（10. 08g， 120mmol)，DMF120ml，混合物在125°C反应9小时，反应结束，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫 酸钠干燥，旋蒸，得8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮粗品，用乙酸乙酯与正 己烷混合物重结晶后得到8-甲氧基苯基酮咪唑并[1，2a]吡啶-3-苯基酮纯品。计算收率 85. 31%，纯度 98. 72% (GC)。
[0019] 实施例6 在500mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-3-羟基吡啶（6. 61g，60mmol)，DMF-DMA(25. 02g，210mmol)，1，4-二氧六环120ml。反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应5小时。 TLC和GC确定反应完成，生成N，N-二甲基-N'- (3-羟基吡啶-2-基）甲脒中间体。旋转 蒸发除去多余的溶剂，向其中加入a-溴代苯乙酮（23