一种鬼臼毒素类磷脂化合物、其药物组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明是一种具有抗肿瘤作用的鬼白毒素类磷脂化合物和其药物组合物与用途， 涉及医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 鬼臼毒素（podophyllotoxin)，又叫鬼臼素、鬼臼毒，是从小梁科鬼臼属植物中分 离得到的抗肿瘤天然木脂素类化合物。具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多种生物活性。其中显 著的抗肿瘤活性是这类化合物最引以为豪的优点。早在1942年，Kaplan证实鬼白脂素对 肿瘤生长有抑制作用，之后King和Sullivna指出鬼臼脂素是通过阻止细胞有丝分裂中期 微管束的形成来抑制肿瘤的生长。
[0003] 鬼白毒素具有显著的抗肿瘤活性，但其毒副作用较大，尤其是对胃肠道的毒性较 大，无法直接在临床上使用。自20世纪50年代开始，国内外开始对鬼白毒素进行结构改 造，合成并筛选了大量的衍生物。瑞士山道士公司先后半合成了两个表鬼白毒素的糖苷化 合物：依托泊普（Etoposide，VP-16)和替尼泊普（Teniposide，VM-26)，并发现它们具有非 常高的抗肿瘤活性。它们已经被美国FDA批准上市，广泛用于睾丸癌，淋巴癌，白血病，非小 细胞肺癌等的临床治疗。但在使用过程中发现这些化合物仍存在水溶性差、毒副作用大和 容易产生耐药性等缺点。
[0004] 鬼白毒素本身通过阻止微管蛋白聚合形成微管而达到抗肿瘤作用；而依托泊普和 替尼泊普等4'-去甲基表鬼臼毒素类化合物作为DNA拓扑异构酶II的抑制剂，通过形成药 物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复而发挥抗肿瘤作用。
[0005] 为了克服上述缺陷，寻找更有效的肿瘤治疗药物，药物化学家们开展了大量的研 究工作。将依托泊普4' -酚羟基制成磷酸（磷酸依托泊普）或在糖基上引入二甲胺基 (NK-611)，可以提高水溶性。改变4位取代基，可以增强抗肿瘤多药耐药活性，其中，GL-331 是在鬼白毒素4 0位引入对硝基苯胺基的化合物。与依托泊普相比，不论是体外还是体内 试验，GL-331均表现出强效的抗肿瘤活性，尤其具有较高的抗肿瘤多药耐药活性，其制剂的 稳定性和生物适配性较好，药代动力学性质与依托泊普类似，目前正处于2期临床试验阶 段。
[0006] 鬼白毒素及其类似物也可进行化学合成或半合成。鬼白毒素用于肿瘤治疗的最大 缺陷是水溶性差，难以获得高浓度的溶液。因此，改善该类化合物的水溶性，克服耐药性，降 低毒副作用具有重要价值。为了改善鬼白毒素的缺陷，许多研究机构和企业对鬼白毒素的 化学结构进行了改性。通过对鬼白毒素或类似物进行结构修饰，或者采用高效的载体系统， 以达到提高药物溶解性、靶向性，提高疗效，降低毒性的目的，一直是药物领域的研究热点。
[0007] 脂质体是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂，在抗癌药物研究领域具有极其 广泛的应用。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，由具有磷酸相连的取代基因构成的亲水 头和长烃基链构成的疏水尾组成。当分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避 开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，形成脂质体。由于 天然磷脂疏水尾部多含有不饱和键，对脂质体的稳定性造成了很大的影响，因此对磷脂疏 水尾部进行结构修饰以提高其稳定性逐渐成为研究热点。作为载体时，疏水性药物通常在 脂质体的双脂质层中，亲水性药物在脂质体内的水相中。由于脂质体膜的流动性，导致药物 易于渗漏出来，使包裹的药物难以发挥良好的药效。
[0008] 本发明利用2分子的鬼白毒素及其衍生物化学结构部分作为疏水尾和磷脂亲水 头通过共价键相连，制备鬼白毒素类磷脂化合物，水中的溶解性显著优于鬼白毒素及其衍 生物；本发明将鬼白毒素类磷脂化合物制备成纳米颗粒，具有脂质体的特性，具有可形成液 体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，用于肿瘤治疗。这种鬼臼毒素 类磷脂化合物纳米颗粒不仅是一种前药，也是鬼白毒素类药物全新的药物释放载体，具有 靶向功能；本发明的鬼白毒素类磷脂化合物及其脂质体纳米颗粒也是一种全新的鬼白毒素 类药物的前药，在体内经酯酶水解发挥药效，具有较低的毒副作用。
【发明内容】
[0009] 技术问题：本发明的目的在于提供一种提高鬼白毒素或其类似物溶解性，降低毒 副作用的鬼白毒素类磷脂化合物，同时提供一种基于该鬼白毒素类磷脂化合物的药物组合 物，以及该鬼白毒素类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0010] 技术方案：为了对化合物命名和定位，定义鬼白毒素各原子的位置如下：
[0011]
[0012] 本发明涉及的所有鬼白毒素及其类似物或其磷脂化合物的母环均按照式（A)中 的位置进行定义。
[0013] 本发明的鬼臼毒素类磷脂化合物，为下列式（1)的化合物或所述式（1)的化合物 与抗衡离子所形成的在药学上可接受的盐：
[0014]
[0015] 式（1)中，Ry是碳原子数为1~10的直链或支链的亚烷烃基/亚烯烃基，或碳原 子数为6~10的芳烃基；L代表2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基阳 离子或2、3_二羟基丙基；
[0016]Rx是结构为下列式（2)的鬼白毒素类似物4位取代基或式（3)的鬼白毒素类似物 4'位取代基，
[0017]
[0018] 式（2)、（3)中，&是以下基团中的任一种：氢、羟基、甲氧基、（VQj的直链或支链 的烷基酯基；R2是以下基团中的任一种：氢、羟基、氨基的直链或支链的烷基胺基、苯 胺基、的直链或支链的烷基酯基、(^-(： 6的直链或支链的烷氧基、对硝基苯基胺基、苯基 乙酸酯基.
[0019] 本发明的鬼白毒素类磷脂化合物中，Rx优选鬼白毒素4位取代基、去甲基表鬼臼 毒素4位取代基、去甲基表鬼白毒素4'位取代基。
[0020] 本发明鬼白毒素类磷脂化合物的优选方案中，抗衡离子是氢离子、钠离子、钾离 子、氯离子、硝酸根离子、碳酸根离子、溴离子、磷酸根离子、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、富马 酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根离子的任一种或任两种的组合。
[0021] 本发明的鬼白毒素类磷脂化合物可以按照以下方法制备，首先将鬼白毒素或鬼臼 毒素类似物的羟基与二酸酐或羧酸反应，制备得到含有羧基的中间体，然后进一步将所述 中间体与亲水部分在缩合试剂作用下进行缩合反应，即得到鬼白毒素类磷脂化合物。
[0022] 本发明的药物组合物，包括上述的鬼白毒素类磷脂化合物或该鬼白毒素类磷脂化 合物与药效学上可接受的载体。
[0023] 本发明的药物组合物是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶 剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。
[0024] 本发明药物组合物的优选方案中，药物组合物为粒径10-1000纳米的脂质体纳米 颗粒。
[0025] 本发明药物组合物的优选方案中，药物组合物为粒径10-1000纳米的脂质体纳米 颗粒，该药物组合物中还包括助剂。
[0026] 本发明药物组合物的上述优选方案中，助剂是磷脂、胆留醇的一种或两种的组合。
[0027] 本发明的鬼白毒素类磷脂化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，将上述鬼白毒素类 磷脂化合物或其在药学上可接受的盐，与药效学上可接受的载体制备成药剂。
[0028] 本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的"本发明化合物"包括该化 合物的异构体。
[0029] 本发明化合物可存在不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立 体异构体以及两种或多种异构体的混合物。
[0030] 本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物或本发明化合物和常规药物助 剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-100重量％的本发明化合物。
[0031] 本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果 需要，可将本发明化合物或本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂 结合，制成可作为人药使用的适当的施用形式或剂量形式。
[0032] 本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明化合物或含有 它的药物组合物的给药途径可为注射给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。
[0033] 本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种 微粒给药系统。
[0034] 为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并 将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微 囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
[0035] 将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这 种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合 剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3_丙二 醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备 等渗注