吡唑-酰胺化合物和其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明提供吡唑-酰胺化合物和其医药用途。更具体地，本发明涉及吡唑-酰胺 化合物或其药用可接受的盐，其具有丙酮酸脱氢酶激酶（以下缩写为roHK)抑制活性，含 其的药物组合物，含其的预防性或治疗性药剂，它们用于糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病 等）、胰岛素耐受综合症、新陈代谢综合症、高血糖、血乳酸过多、糖尿病并发症（糖尿病性 神经病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、白内障等）、心力衰竭（急性心力衰竭、慢性心 力衰竭）、心肌病、心肌缺血、心肌梗死、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化、周围动脉疾病、间 歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑局部缺血、脑中风、线粒体病、线粒体脑肌病、癌症、肺性高血 压症、或阿尔茨海默氏病等。
【背景技术】
[0002] 在组织中，对于使用能量的反应，例如生物合成、活性转运、肌肉收缩等等，通过三 磷酸腺苷（ATP)的水解提供能量。ATP由提供许多能量的代谢燃料如葡萄糖与游离脂肪酸 的氧化提供。在氧化组织例如肌肉中，ATP主要由进入柠檬酸循环的乙酰-CoA产生。乙 酰-CoA通过酵解途径由葡萄糖的氧化或游离脂肪酸的0 -氧化产生。在控制由葡萄糖产 生乙酰-CoA中起到关键作用的酶是丙酮酸脱氢酶（在下文缩写为TOH)。PDH催化烟酰胺 腺嘌呤二核苷酸（NAD)还原为NADH，同时将丙酮酸氧化为乙酰-CoA和二氧化碳（例如，非 专利文献1、2)。
[0003] PDH是一种多酶复合物，其由三种酶组分（El、E2和E3)以及一些位于线粒体基 质中的亚单元组成。El、E2和E3分别负责从丙酮酸脱羧，产生乙酰-CoA，和将NAD还原为 NADH. 两种类型的具有调节功能的酶结合到H)H。一种是TOHK，其是对PDH具有专一性的蛋 白激酶。其作用是通过磷酸化使复合物的El a亚单位失活。另一个是TOH磷酸酶，其是通 过El a亚单位的脱磷酸激活TOH的专一性蛋白质磷酸酶。由激酶活性和磷酸酶活性的平 衡确定TOH在其活性（脱磷酸）状态中的比例。通过代谢底物的相对浓度，调节激酶活性。 例如，激酶活性通过增加NADH/NAD、乙酰-CoA/CoA和ATP/腺苷二磷酸（ADP)比来激活，通 过丙酮酸来抑制（例如，非专利文献3)。
[0004] 在哺乳动物的组织中，识别了 4种类型的roHK同功酶。特别地，PDHK2表达于很宽 的组织（包括肝、骨骼肌和脂肪组织，涉及葡萄糖代谢）范围中。此外，因为TOHK2显示出 对于通过增加的NADH/NAD或乙酰-CoA/CoA的激活和通过丙酮酸的抑制的较高的敏感度， 表明牵连了葡萄糖代谢的短期调节（例如，非专利文献4)。
[0005] 另外，PDHK1大量地表达在心肌、骨骼肌、胰腺0 -细胞等中。此外，因为TOHK1的 表达通过在缺血状态中激活缺氧可诱导的因子（HIF) 1来诱发，表明其牵连缺血性疾病和 癌性疾病（例如，非专利文献5)。
[0006] 在如胰岛素依赖性（I型）糖尿病、非胰岛素依赖性（II型）糖尿病等疾病中，促 进了脂质的氧化，同时降低了葡萄糖利用。这种葡萄糖利用的降低是引起高血糖的因素之 一。当在I型和II型糖尿病和肥胖中氧化葡萄糖代谢降低时，PDH活性也降低。它表明在 I型和II型糖尿病中在降低的葡萄糖利用中牵连了降低的PDH活性（例如，非专利文献6、 7). 相反，在I型和II型糖尿病中增强了肝性糖原异生，其也构成引起高血糖的一个因素。 降低的PDH活性增加了丙酮酸浓度，这又增加了乳酸作为肝性糖原异生的底物的可利用 性。它表明在I型和II型糖尿病中在增强的糖原异生中可能牵连了降低的PDH活性（例 如，非专利文献8、9)。当通过抑制TOHK激活PDH时，葡萄糖氧化速率被认为提高。结果，促 进了体内葡萄糖利用并且抑制肝性糖原异生，借此预计改善了在I型和II型糖尿病中的高 血糖（例如，非专利文献10、11、12)。归因于糖尿病的另一因素是受损害的胰岛素分泌，其 已知与在胰腺0 _细胞中的降低的PDH活性，和引入H)HK1、2和4有关（例如，非专利文献 13、14)。另外，由于糖尿病造成的持续的高血糖已知引起并发症如糖尿病性神经病、糖尿病 性视网膜病、糖尿病肾病等。维生素B1和a-硫辛酸有助于作为辅酶激活TOH。维生素B1 和a-硫辛酸，或维生素B1衍生物和a-硫辛酸衍生物显示出对于治疗糖尿病并发症具有 有前途的效果。因而，预计TOH的激活改善糖尿病并发症（例如，非专利文献15、16)。
[0007]在缺血性条件下，受限的供氧降低了葡萄糖和脂肪酸的氧化并且降低了组织中氧 化磷酸化所产生的ATP的数量。在缺乏足够的氧气的情况下，通过促进的无氧糖酵解来保 持ATP水平。结果，乳酸增加并且胞内pH降低。尽管机体试图通过能量消耗保持离子的 内环境稳定，但是异常低的ATP水平和受毁坏的细胞渗透性导致细胞死亡。另外，一磷酸 腺苷-激活激酶，在局部缺血期间被激活，磷酸化并且因此钝化乙酰-CoA羧化酶。在组织 中的总丙二酰-CoA的水平下降，肉毒碱棕榈酰转移酶-1活性因此增加并且通过允许将酰 基-CoA输送到线粒体中在葡萄糖氧化时有利于脂肪酸氧化。相比于脂肪酸的氧化，葡萄糖 的氧化能够产生更多的ATP/每分子的氧气。在缺血性条件下，因此，当通过PDH的激活能 量代谢变成葡萄糖氧化主导时，认为保持ATP水平的能力增强（例如，非专利文献17). 另外，因为TOH的激活引起由糖酵解所产生的丙酮酸的氧化，和降低乳酸的产生，认为 在缺血性组织中净质子负荷降低。因此，通过抑制TOHK的PDH激活预计在缺血性疾病如心 肌局部缺血中起到保护作用（例如，非专利文献18、19)。
[0008]通过抑制TOHK来激活PDH的药物被认为降低乳酸（lactate)生成，因为其促进丙 酮酸（pyruvate)代谢。因此，这样的药物被预计可用于治疗血乳酸过多如线粒体病、线粒 体脑肌病和败血病（例如，非专利文献20)。
[0009] 在癌细胞中，H)HK1或2的表达增加。在癌细胞中，此外，通过在线粒体中的氧化 磷酸化的ATP产生降低，通过在细胞质中无氧糖酵解的ATP产生增加。预计通过抑制TOHK 来激活PDH促进了在线粒体中的氧化磷酸化，增加活性氧的产生，这将诱发癌细胞的细胞 凋亡。因此，通过TOHK抑制来激活TOH可用于治疗癌性疾病（例如，非专利文献21)。
[0010] 肺动脉高血压特征为高血压，这由肺动脉的部分变窄（由于其中增加的细胞增殖 造成）所引起。在肺动脉高血压中，因此，预计在肺动脉细胞中roH的激活促进了线粒体中 的氧化磷酸化，增加了活性氧的产生，诱发了肺动脉细胞的细胞凋亡。因此，通过tohk抑制 来激活roH被认为可用于治疗肺动脉高血压（例如，非专利文献22)。
[0011]在阿尔茨海默氏病中，大脑中的能量产生和葡萄糖代谢降低，并且此外，PDH活性 下降。当PDH活性下降时，乙酰CoA的产生降低。乙酰CoA被用于通过柠檬酸循环在电子 传递体系中产生ATP。乙酰CoA也是合成乙酰胆碱的原材料，其是神经递质之一。因此，在 阿尔茨海默氏病中降低的脑PDH活性被认为引起神经元细胞死亡（由于降低的ATP产生)。 此外，据信合成乙酰胆碱，其是胆碱能神经的递质，受到抑制而诱发记忆等的退化。在脑中 激活PDH预计在阿尔茨海默氏病中增强能量产生和乙酰胆碱合成。因此，通过抑制TOHK来 激活TOH被认为可用于治疗阿尔茨海默氏病（例如，非专利文献23、24)。
[0012] 已经表明，二氯乙酸，其是具有PDH激活作用的药物，提供用于治疗糖尿病、心肌 缺血、心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭、血乳酸过多、脑局部缺血、脑中风、外周动脉疾病、慢性 阻塞性肺病、癌性疾病、和肺动脉高血压的有前途的效果（例如，非专利文献10、18、20、22、 25、26、27)。
[0013] 由上述发现，TOHK抑制剂被认为可用于预防或治疗与葡萄糖利用障碍有关的疾 病，例如，糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病等）、胰岛素耐受综合症、新陈代谢综合症、高血 糖、血乳酸过多、糖尿病并发症（糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、白内障 等）。此外，TOHK抑制剂被认为可用于预防或治疗由对于组织的受限的能量底物提供所引 起的疾病，例如，心力衰竭（急性心力衰竭、慢性心力衰竭）、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、 心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、间歇性跛行、慢性阻塞性肺病、脑局部缺 血和脑中风。
[0014] 因此，roHK抑制剂被认为可用于治疗或预防糖尿病（I型糖尿病、II型糖尿病 等）、胰岛素耐受综合症、新陈代谢综合症、高血糖、血乳酸过多、糖尿病并发症（糖尿病性 神经病、糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病、白内障等）、心力衰竭（急性心力衰竭、慢性心力 衰竭）、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、血脂障碍、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、间歇 性跛行、慢性阻塞性肺病、脑局部缺血、脑中风、线粒体病、线粒体脑肌病、癌症、肺动脉高血 压或阿尔茨海默氏病。
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