柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括 C0X-2特异性抑制剂例如塞来考昔、伐地考昔、芦米考昔和/或艾托考昔。
[0148] 在一些实施方案中，抗炎剂是水杨酸酯或盐。水杨酸酯或盐包括但不限于乙酰基 水杨酸或阿斯匹林、水杨酸钠以及水杨酸胆碱和水杨酸镁。
[0149] 抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松、地塞米松、甲泼尼 龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠或泼尼松。
[0150] 在另外的实施方案中，抗炎剂是金化合物例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
[0151] 本发明还包括其中抗炎剂是代谢抑制剂例如二氢叶酸还原酶抑制剂例如甲氨蝶 呤或二氢乳清酸盐脱氢酶抑制剂例如来氟米特的实施方案。
[0152] 本发明的其它实施方案涉及其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆抗体（例如 依库珠单抗或培克珠单抗）、TNF诘抗剂例如依那西普（entanercept)或英利昔单抗的组 合，所述英利昔单抗是一种抗-TNF a单克隆抗体。
[0153] 本发明的再其它的实施方案涉及其中至少一种活性剂是免疫抑制剂化合物例如 选自甲氨蝶呤、来氟米特、环胞素、他克莫司、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯中的免疫抑制剂化 合物的组合。
[0154] 表达BTK的B-细胞和B-细胞前体已经涉及B细胞恶性的病理学中，B细胞恶性 包括但不限于B细胞淋巴瘤、淋巴瘤（包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤）、毛细胞淋巴瘤、多发 性骨髓瘤、慢性和急性髓性白血病以及慢性和急性淋巴细胞白血病。
[0155] 已经表明BTK是在B-系淋巴样细胞中Fas/AP〇-l (⑶-95)死亡诱导信号传导复合 物（DISC)的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC活化的半胱天冬蛋白酶 的反向前细胞凋亡作用和涉及BTK和/或其底物的上游抗细胞凋亡调节机理之间的平衡 (Vassilev 等人，J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656)。
[0156] 还发现BTK抑制剂可以用作化学敏化剂，因此可以用于与其它化学治疗药组合， 所述的化学治疗药特别是诱导细胞凋亡的药。可以与化学敏化BTK抑制剂组合使用的其它 化学治疗药的实例包括拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱或托泊替康）、拓扑异构酶II抑制剂 (例如道诺霉素和依托泊苷）、烷化剂（例如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白导向的活 性剂（例如泰素和长春碱）和生物活性剂（例如抗体例如抗CD20抗体、IDEC 8、免疫毒素 和细胞因子）。
[0157] BTK活性还与一些表达由部分染色体9和22的易位导致的bcr-abl融合基因的 白血病相关。这种异常通常在慢性髓性白血病中观察到。BTK本质上由bcr-abl激酶磷 酸化，这引发在bcr-abl细胞中防止细胞凋亡的下游生存信号（N. Feldhahn等人，J. Exp. Med. 2005 201 (11): 1837-1852)。
[0158] 治疗方法
[0159] 本申请提供了治疗炎性病症和/或自身免疫病症的方法，该方法包括给需要的患 者施用治疗有效量的式I化合物。
[0160] 本申请提供了治疗炎性病症的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的 式I化合物。
[0161] 本申请提供了治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有 效量的式I化合物。
[0162] 本申请提供了治疗哮喘的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I。
[0163] 本申请提供了治疗炎性病症和/或自身免疫病症的方法，该方法包括给需要的患 者施用治疗有效量的式I的BTK抑制剂化合物。
[0164] 本申请提供了治疗关节炎的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式 I的BTK抑制剂化合物。
[0165] 本申请提供了治疗哮喘的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I 的BTK抑制剂化合物。
[0166] 本申请提供了抑制B-细胞增殖的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效 量的式I的BTK抑制剂化合物。
[0167] 本申请提供了抑制BTK活性的方法，该方法包括施用式I的任一种BTK抑制剂化 合物，其中BTK抑制剂化合物在BTK活性的体外生化试验中显示50微摩尔或以下的IC 5。。
[0168] 在上述方法的一个变通实施方案中，BTK抑制剂化合物在BTK活性的体外生化试 验中显示100纳摩尔或以下的IC 5。。
[0169] 在上述方法的另一个变通实施方案中，化合物在BTK活性的体外生化试验中显示 10纳摩尔或以下的IC 5。。
[0170] 本申请提供了治疗炎性病症的方法，该方法包括给需要的患者共同施用治疗有效 量的抗炎化合物与式I的BTK抑制剂化合物。
[0171] 本申请提供了治疗关节炎的方法，该方法包括给需要的患者共同施用治疗有效量 的抗炎化合物与式I的BTK抑制剂化合物。
[0172] 本申请提供了治疗淋巴瘤或BCR-ABL1+白血病细胞的方法，该方法通过给需要的 患者施用治疗有效量的式I的BTK抑制剂化合物来进行。
[0173] 本发明提供了上述化合物在治疗炎性和/或自身免疫病症中的用途。
[0174] 本发明提供了上述化合物在制备用于治疗炎性病症和/或自身免疫病症的药物 中的用途。
[0175] 本发明提供了上述化合物，其用于治疗炎性病症和/或自身免疫病症。
[0176] 本发明提供了上述化合物，其用于治疗类风湿性关节炎。
[0177] 本发明提供了上述化合物，其用于治疗哮喘。
[0178] 本发明提供了如上所述的本发明。 实施例
[0179] 通用缩略语
[0180] 通常使用的缩略语包括：乙酰基（Ac)，偶氮二异丁腈（AIBN)，大气压（Atm)，9-硼 杂二环[3. 3. 1]壬烷（9-BBN 或 BBN)，2, 2' -双（二苯基膦基）-1，1' -联萘（BINAP)，叔丁 氧基羰基（Boc)，焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐（B0C20)，苄基（Bn)，丁基（Bu)，化学文摘登 记号（CASRN)，苄基氧基羰基（CBZ或Z)，羰基二咪唑（⑶I)，1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛 烷（DABC0)，二乙基氨基三氟化硫（DAST)，二亚苄基丙酮（dba)，1，5-二氮杂二环[4. 3. 0] 壬-5-烯（DBN)，1，8_ 二氮杂二环[5.4.0] ^_7_ 烯（DBU)，N，N' -二环己基碳二亚胺 (DCC)，1，2-二氯乙烷（DCE)，二氯甲烷（DCM)，2, 3-二氯-5, 6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ)， 偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)，偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD)，二异丁基氢化铝（DIBAL或 DIBAL-H)，二异丙基乙基胺（DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺（DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶 (DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，二甲亚砜（DMS0)，1，1 '-双-(二苯基膦基）乙烷（dppe)， 1，1'-双-(二苯基膦基）二茂铁（dppf)，l-(3-二甲基氨基丙基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉（EEDQ)，乙基（Et)，乙酸乙酯（EtOAc)，乙 醇（EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯（EEDQ)，乙醚（Et 20)，乙基异丙基醚（EtOiPr)、 〇-(7_氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N' N' -四甲基脲高令六氟磷酸盐（HATU)，乙酸（HOAc)， 1-N-羟基苯并三唑（HOBt)，高压液相色谱（HPLC)，异丙醇（IPA)，异丙基氯化镁（iPrMgCl)， 六甲基二硅烷胺（HMDS)，液相色谱质谱（LCMS)，六甲基二硅烷胺锂（LiHMDS)，间-氯过氧基 苯甲酸（m-CPBA)，甲醇（MeOH)，熔点（mp)，MeS0 2-(甲磺酰基或Ms)，甲基（Me)，乙腈（MeCN)， 间氯过苯甲酸（MCPBA)，质谱（ms)，甲基叔丁基醚（MTBE)，甲基四氢呋喃（MeTHF)、N-溴琥珀 酰亚胺（NBS)，正丁基锂（nBuLi)，N-羧基酸酐（NCA)，N-氯琥珀酰亚胺（NCS)，N-甲基吗啉 (NMM)，N-甲基吡咯烷酮（NMP)，氯铬酸吡啶祭責（PCC)，二氯-((双-二苯基膦基）二茂铁基） 钯（II) (Pd(dppf)Cl2)，乙酸钯（II) (Pd(0Ac)2)，三（二亚苄基丙酮）二钯（0) (Pd2(dba)3)， 重铬酸吡啶每貧（PDC)，苯基（Ph)，丙基（Pr)，异丙基（i-Pr)，镑/平方英寸（psi)，吡啶 (pyr)，1，2, 3, 4, 5-五苯基-1' -(二叔丁基膦基）二茂铁（Q-Phos)，室温（环境温度，rt 或RT)，仲丁基锂（sBuLi)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe 2Si (TBDMS)，四正丁基氟化铵 (TBAF)，三乙胺（TEA或Et3N)，2, 2, 6, 6-四甲基哌啶1-氧基（TEMPO)，三甲基甲硅烷基乙氧 基甲基彼1)，三氟甲磺酸根或0^02-〇^)，三氟乙酸〇^)，1，1'-双-2,2,6,6-四甲基 庚-2, 6-二酮（TMHD)，0-苯并三唑-1-基-N，N，N'，N' -四甲基脲餐脅四氟硼酸盐（TBTU)， 薄层色谱（TLC)，四氢呋喃（THF)，三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合对甲苯磺酸（TsOH 或pTsOH)，4-Me-C 6H4S02-或甲苯磺酰基（Ts)，和N-尿烷基-N-羧基酸酐（UNCA)。当用于 烷基部分时，包括前缀正（n)、异（i_)、仲（sec-)、叔（tert-)和新（neo)的常规命名法具有 它们的惯用含义（J.Rigaudy 和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)〇
[0181] 一般条件
[0182] 可以从商购原料开始，通过使用本领域技术人员公知的一般合成技术和方法制备 本发明化合物。下文概述了适合于制备这种化合物的反应流程图。另外的示例可以在具体 实施例中找到。
[0183] 具体缩略语
[0184] boc 叔丁氧基羰基
[0185] CH2C12 二氯甲烷
[0186] Cs2C03 碳酸铯
[0187] DCM 二氯甲烷
[0188] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0189] DMS0 二甲亚砜
[0190] EtOAc 乙酸乙酯
[0191] HATU 0_(7_氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N' -四甲基
[0192] 脲，鑛六氟磷酸盐
[0193] Hunig' s Base N，N_ 二异丙基乙基胺
[0194] HC1 氯化氢
[0195] LC-MS 液相色谱质谱
[0196] HPLC 高压液相色谱
[0197] MeOH 甲醇
[0198]MgS04硫酸镁
[0199] nBuLi 正丁基锂
[0200] NaCl 氯化钠
[0201] Na2C03 碳酸钠
[0202] NaOMe 甲醇钠
[0203] Na2S04 硫酸钠
[0204] NH40H 氢氧化铵
[0205] NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
[0206] NMR 核磁共振
[0207] Pd(OAc)2 乙酸钯（II)
[0208] TFA 三氟乙酸
[0209] THF 四氢呋喃
[0210] TLC 薄层色谱
[0211] TMSC1 三甲基甲硅烷基氯
[0212] 通用试验细节
[0213] 试剂购自Aldrich、Oakwood、Matrix或其它供应商并且无需进一步纯化而应用。 应用微波福射来加热的反应应用Personal Chemistry Emrys Optimizer System或CEM Discovery System进行。多毫克至多克范围的纯化通过本领域技术人员已知的方法进行， 例如硅胶快速柱洗脱；制备型快速柱纯化在某些情况下也是有效的，通过应用处理的预填 充多克硅胶柱（RediS印），用CombiFlash系统洗脱。Biotage?和ISCO?也是快速柱装置， 其可以用于本发明来纯化中间体。
[0214] 为了判断化合物的鉴别和纯化，LC/MS(液相色谱/质谱）谱应用以下系统记录。 对于质谱测定，该系统由以下组成：Micromass Platform II谱仪：ES电离阳极模式（质量 范围：150_1200)。用以下HPLC系统获得同时的色谱分离：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120 A (3. 2X30mm)柱；流动相 A :水（0? 02% TFA)和相 B :乙腈（0? 02% TFA); 梯度10% B至90% B，在3分钟内；平衡时间1分钟；流速2mL/分钟。
[0215] 很多式I化合物也通过反相HPLC纯化，应用本领域技术人员已知的方法。在某些 情况中，制备型HPLC纯化应用PE Sciex 150 EX Mass Spec控制Gilson 215收集器连接 Shimadzu制备型HPLC系统和Leap自动进样器进行。化合物从洗脱流收集，应用LC/MS检 测，阳离子检测。历经10分钟，从C-18柱（2. OX 10cm，在20mL/分钟洗脱）洗脱化合物应 用适合的线性梯度模式，溶剂（A)0. 05% TFA/H20和溶剂（B)0. 035% TFA/乙腈。对于注入 HPLC系统，将粗样品溶于甲醇、乙腈和DMS0的混合物中。
[0216] 化合物通过1H-NMR应用Bruker 400MHz NMR谱仪表征。
[0217] 本发明化合物可以根据已知的技术合成。提供以下实施例和参考以有助于理解本 发明。但是，实施例不旨在限制本发明，本发明的真实范围在所附权利要求中列出。实施例 中终产物的名称应用IsisAutoNom2000产生。
[0218] 制备实施例
[0219] 实施例3、4、6和7的绝对立体化学是基于比较预期的生物效力和/或在手性超临 界流体色谱上的相对保留时间并且没有被证实。
[0220] 制备中间体A
[0221] 步骤1.制备2-二甲氧基甲基-6-氟-苯甲酸
[0222]
[0223] 在队下，将1-二甲氧基甲基-3-氟-苯（100g，588mmol)的四氢咲喃（1L)溶液冷 却至60°C。在60°C加入s-BuLi (1. 4M，664mmol，475mL)。将产生的红色溶液在-60°C搅拌 1小时。在2L烧瓶中在队下，加入干净的干冰（355g，5.88m 〇l)和四氢呋喃（300mL)，然后 加入n-BuLi(5mL)以除去残留水份。历经2小时，将以上红色阴离子溶液加入至在四氢呋 喃中的干冰混合物中。将产生的淡棕色溶液再搅拌20分钟。反应完成后，加入水（1L)，然 后将反应混合物用浓HC1水溶液（70mL)中和至pH =2。将有机层分离并且保持并且将水 层用乙酸乙酯（500mL)萃取。将合并的有机层用水（2X300mL)洗涤。将溶剂除去，然后将 产生的粗产物结晶，提供2-二甲氧基甲基-6-氟苯甲酸，为淡棕色固体（84g，66%产率）。
[0224] 步骤2.制备8-氟-2H-酞嗪-1-酮
[0225]
[0226] 将2-(二甲氧基甲基）-6-氟苯甲酸（60g，280mmol)、乙酸（39. 8g，38mL)和肼 (16. 8g，16. 3mL，420mmol)的异丙醇（150mL)溶液在100°(：和队回流。2小时后，反应完成。 加入乙酸乙酯（200mL)，然后加入水（400mL)以形成两相。将水相用乙酸乙酯（6X200mL) 萃取。将有机层合并。将溶剂除去，提供8-氟-2H-酞嗪-1-酮，为黄色固体（32g，68%产 率）。
[0227] 步骤3.制备2-氯-6-(8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基）_苯甲醛
[0228]
[0229]将 8-氟-2H-酞嗪-1-酮（32g，195mmol)、2-氯-6-氟苯甲醛（40. lg，254mmol) 和碳酸铯（63. 7g，195mmol)的N，N-二甲基乙酰胺（200mL)溶液在55°C加热24小时。将水 (100mL)加入至反应混合物中。将浆液搅拌1小时。将固体过滤并且用IPA/水（1:2, 300mL) 洗涤，然后用水（2X 200mL)洗涤，得到2-氯_6_(8-氣-1-氧代-1H-酿嗪_2_基）-苯甲 醛，为黄色固体（50g，84%产率）。
[0230] 步骤4.制备2-(3-氯-2-羟基甲基-苯基）-8-氟-2H-酞嗪-1-酮
[0231]
[0232] 在硼氢化钠（1. 19g，29. 7mmol)的异丙醇（130mL)浆液中缓慢加入 2-氯-6-(8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基）-苯甲醛（30g，99. lmmol)的N，N-二甲基乙酰胺 (220mL)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在冰浴下冷却，并且缓慢加入饱和 的NH4C1溶液（220mL)。将浆液过滤并且用IPA/水（1:2, 200mL)洗涤，提供2- (3-氯-2-羟 基甲基-苯基）-8_氟-2H-酞嗪-1-酮，为黄色固体（27g，88% )。
[0233] 步骤5.制备乙酸2-氯-6-(8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基）_苄基酯
[0234]
[0235]在 2-(3_ 氯-2-羟基甲基-苯基）-8_ 氟-2H-酞嗪-1-酮（26g，85. 3mmol)的 CH2Cl2(300mL)溶液中加入三乙胺（11.2g，lllmmol)、乙酸酐（11.0g，lllmmol)，然后加入 DMAP(5. 21g，4. 26mmol)。将产生的混合物在室温搅拌直至完成。将反应用水（200mL)猝灭。 将有机层用饱和的NaHC03水溶液（200mL)洗涤，然后用盐水（200mL)洗涤。除去溶剂，并且 加入庚烷/乙酸乙酯（7:1，240mL)。将浆液在60°C加热2小时。缓慢冷却至室温过夜。通 过过滤收集固体并且用庚烷洗涤，得到乙酸2-氯-6- (8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基）-苄 基酯，为黄色固体（28. 5g，96% )。
[0236] 中间体A
[0237] 步骤6.制备（2-(乙氧基甲基）_3_(6-叔丁基-8-氟-1-氧代酞嗪-2 (1H)-基） 苯基）三氟硼酸钾
[0238]
[0239]将乙酸 2-氯-6-(8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基）-苄基酯（27g，77. 9mmol)、二 (频哪醇）二硼（29. 7g，117mmol)、Pd(0Ac)2(719mg，3. 36mmol)、X-PH0S(3. 19g，6. 72mmol) 和乙酸钾（16. 6g，169mmol)在甲基四氢咲喃（200mL)中的混合物脱气。将产生的混合物在 75°C加热过夜。将混合物冷却后，加入2NHCl(lOOmL)并且将混合物搅拌1小时并且通过 硅藻土饼过滤。将滤液的有机层分离，用水（180mL)洗涤并且浓缩，提供重油。将油状物溶 于甲醇（300mL)中并且用氢氟化钾溶液（3M，77. 9mL，234mm