一种新型苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及肿瘤的药物领域。具体地讲，本发明涉及对上述疾病具有治疗作用的 一种新型苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法，以及在制药用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据WHO统计，全世界每年 死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素 的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈快速上升趋势。
[0003] 蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一，并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调 节许多不同的信号传导过程。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪 氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迀移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类 疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节 剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设 计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究 细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。
[0004] 以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途 径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入， 针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域， 而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著 的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶（Protein tyrosinekinases，PTK)信号通路与肿瘤细 胞的增殖、分化、迀移和凋亡有密切关系，利用PTK抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以 用于肿瘤治疗。PTK是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的 成员，是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，它们催化ATP的γ -磷 酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分为受体 酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK)，非受体酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶 等（Robinson D. R.，et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557)，其中多数为受体型酪氨酸激酶 (RTK) JTK是一种具有内源性蛋白酪氨酸激酶，参与多种细胞活动的调控，在启动细胞复制 的促有丝分裂信号的传导中具有极其重要的地位，调控着细胞的生长与分化。所有的RTK 都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓扑结构：一个大的糖基化的胞外配体结合区，一个 疏水的单次跨膜区，以及一个细胞内酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。配体的结合（如 表皮生长因子（EGF)与EGFR的结合）导致受体细胞内部分编码的受体激酶活性激活，使靶 蛋白中的关键酪氨酸磷酸化，导致增生信号跨越细胞质膜转导。
[0005] 近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转 导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性 较高、毒副作用较小。目前已有十几种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸 激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其中4_(取代苯胺基）喹唑啉结构类型的化合物开发的比较成 熟，如针对EGFR酪氨酸激酶祀点的小分子抑制剂吉非替尼（Iressa)、埃罗替尼（Tarceva) 和拉帕替尼（Lapatinib)等。
[0006] 吉非替尼（Gefitinib)，商品名Iressa(易瑞沙），AstraZeneca开发的EGFR酪 氨酸激酶抑制剂，是最早进入临床研究的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，于2002 年在日本上市，次年在美国上市，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。埃罗替尼（Erlotinib)，商品名Tarceva (特罗凯），OSI公司开发的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂，受让于Genentech和罗氏公司。2004年在美国上市，用于治疗NSCLC和胰腺 癌。属于第一代治疗NSCLC的苯胺喹唑啉类小分子抑制剂，也是目前唯一被证实的对晚期 非小细胞肺癌具有生存优势的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对各类非小细胞肺癌患者均有效， 且耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，改善患者生活质量。
[0007] 小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了 一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激 酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑 制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物。因此开发新的改进的 或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发 挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。
[0008] 本发明公开了一种新型苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂，这些化合物可用于制备 肿瘤的治疗药物。
【发明内容】
[0009] 本发明的一个目的是提供一种具有式I的酪氨酸激酶抑制剂。
[0010] 本发明的另一个目的是提供制备具有式I的化合物的方法。
[0011] 本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分及其在治疗肿瘤方 面的应用。
[0012] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0013] 本发明具有式I的化合物具有下述结构式：
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[0015] 本发明所述式I化合物可以通过以下路线合成：
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[0017] 化合物II与甲酰胺在加热的条件下反应，得到化合物III ;化合物III使用三氯 氧磷处理，得到化合物IV ;化合物IV在碱存在下与化合物V反应，得到化合物VI ;化合物 VI在CuCl2催化下与丙烯酸异丙酯加成，得到VII ;化合物VII与VIII在高温下反应，得到 化合物I。
[0018] 本发明所述式I化合物具有酪氨酸激酶抑制作用，可作为有效成分用于制备肿瘤 的治疗药物。本发明所述式I化合物的活性是通过体外抑制EGFR和HER2激酶和抑制细胞 增殖实验来验证。
[0019] 本发明的式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在 lmg-500mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明式I化合物的剂量可由医生 根据有关的情况来决定。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于 说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
[0021] 实施例1化合物I-I的合成
[0022]
[0023] 步骤L化合物III-I的合成
[0024] 化合物11-1(2. llg，IOmmol)溶于20mL甲酰胺中，在氮气气氛中回流过夜，TLC显 示反应完成。反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mLX 3CH2C12萃取，合并萃 取相，用盐水（IOOmLX 3)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸 干，得到化合物 111-1，白色固体。ESI-MS，m/z = 207([M+H]+)。
[0025] 步骤2.化合物IV-I的合成
[0026] 化合物III-I (I. 44g，7mmol)溶于20mL重蒸的POCl3*，而后升温回流5小时，TLC 显示反应完成。反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mLX 3CH2C12萃取，合并萃 取相，依次用饱和NaHCO3溶液和用盐水（IOOmLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥 剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到化合物IV-1，白色固体。ESI-MS，m/z = 225([M+H]+)。
[0027] 步骤3.化合物VI-I的合成
[0028] 化合物 IV-I (0. 90g，4mmol)、化合物 V-I (0. 54g，4mmol)和二异丙基乙基胺 (DIPEA，I. 29g，IOmmol)溶于15mL甲苯中，在氮气气氛下升温回流，直到反应完成（约5小 时）。反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mLX 3CH2C12萃取，合并萃取相，依 次用1 %稀盐酸和盐水（IOOmLX3)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸 发仪上蒸干，得到化合物VI-1，黄白色固体。ESI-M