一种萘并呋喃类化合物的合成方法
【专利说明】一种萘并呋喃类化合物的合成方法 【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种萘并呋喃类化合物的合成方法。 【【背景技术】】
[0002] 萘并呋喃类化合物是一种重要的杂环化合物并广泛地分布于天然产物及合成药 物中，同时它也是一种良好的光学活性材料，广泛地应用于光致变色材料及荧光标记研究。 萘并呋喃类化合物具有较好的生物医药活性。在生物体内，它可作为核受体HNF4a的调节 器，对人体的新陈代谢有调节作用，同时也是人类大脑中淀粉样斑块的成像剂；医药方 面，它是呋喃大叶茜草素的基本骨架，医药活性显著，可用于止血、止痛、通经、化瘀等。因 此，萘并呋喃类化合物的合成研究一直受到化学家们的关注，其方法也在不断地发展。
[0003] 萘并呋喃类化合物最初的合成要追溯到1957年，Livingstone R等人采用 2-(1-醛基萘-2-醚）乙酸在醋酸钠和醋酐存在的条件下反应以82%的收率得到萘并呋 喃化合物，但是合成原料结构复杂，并不经济实用。为了避免采用该类复杂原料，化学家 们先后采用卤代酚类化合物和不饱和烃类或炔基官能团化的酚类化合物反应合成萘并呋 喃，但这种方法需要将原料预官能团化。为了将上述方法进行改进，Li Z P等提出以萘酚 类化合物及乙酰乙酸乙酯类化合物为原料，在铁催化条件下100°C搅拌反应Ih以20%~ 65%的收率得到目标产物，该方法的不足之处是原料乙酰乙酸乙酯类化合物原子利用率不 高。Akhila K Sahoo等以萘酚和中间炔烃反应在钯催化作用下130°C搅拌反应48h，获得 了中等产率。Jiang H F等以萘酚和中间炔烃为原料在铜催化作用下，120°C搅拌反应24h 以较高产率得到目标产物。这些报道使萘并呋喃类化合物的合成高效化合简单化，但是 上述方法需要过渡金属催化剂，反应条件苛刻。因此，无需使用预官能团化的原料及过渡 金属催化剂、简单易行地合成萘并呋喃类化合物是人们一直研究工作的重点。【参考文献： Med. Chem. Lett. 2006, 16:911-914 ；Phytochemistry. 1987, 26, 2499 - 2500 ；Tetrahedron Letters. 2005, 46(28) :4757-4760 ；Tetrahedron. 2014, 70(49):9352-9358 ；Bioorg.Med. Chem. 2009, 17, 7021-7030 ；J. Nucl. Med. 2012, 53, 1620 ；J. Chem. Soc. 1957, 3144-3148 ； Chem. Rev. 2008, 108 (8) : 3395 - 3442 ； J. Am. Chem. Soc. 2009, 131 (47) : 17387 - 17393 ； Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52(17) :4607-4612 ；Chem. Commun. 2013, 49, 6611-6613 ;】
[0004] 针对上述方法的不足，开发无金属催化，简单易行的合成萘并呋喃类化合物的方 法具有潜在的应用前景。 【
【发明内容】
】
[0005] 本发明的目的是开发一种在无金属条件下，使用三氟化硼乙醚（BF^Et2O)作为催 化剂，催化2-萘酚类化合物与芳基末端炔烃化合物的环化反应，较高产率地合成萘并呋喃 类化合物的方法。
[0006] 本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：
[0007] -种结构式为I
的萘并呋喃类化合物的合成方法，包含以下步骤：
[0008] 取2-萘酚类化合物、芳基末端炔烃化合物、2, 3-二氯-5, 6-二氰基对苯二醌 (DDQ)，以三氟化硼乙醚（BF3. Et2O)溶液、有机溶剂置于反应容器中，混合；在搅拌下于80°C 下反应2~5h，反应结束后冷却至室温，用水或饱和氯化钠溶液洗涤，然后用有机溶剂萃 取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得萘并呋喃类化合物。
[0009] 所述结构式I中，Ar是苯基、甲苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、对 乙基苯基、对叔丁基苯基、对乙炔基苯基、噻吩基。R是H、Br、甲氧基、苯基、氰基。
[0010] 所述合成方法中，2, 3-二氯-5, 6-二氰基对苯二醌（DDQ)作为氧化剂、三氟化硼乙 醚（BF^Et2O)溶液作为催化剂。
[0011] 所述合成方法中，2-萘酚类化合物选自2-萘酚、6-溴-2-萘酚、7-溴-2-萘酚、 7-甲氧基-2-萘酚、7-苯基-2-萘酚、6-氰基-2-萘酚。
[0012] 所述合成方法中，芳基末端炔经化合物选自苯乙炔、邻甲基苯乙炔、间甲基苯乙 炔、对甲基苯乙炔、对氟苯乙炔、对氯苯乙炔、邻氯苯乙炔、对溴苯乙炔、对乙基苯乙炔、对叔 丁基苯乙炔、对二乙炔基苯、3-乙炔基噻吩。
[0013] 所述合成方法中，反应过程中的有机溶剂则选自甲苯、对二甲苯、氯苯、氯仿中的 至少一种，反应底物2-萘酚类化合物、芳基末端炔烃化合物溶于有机溶剂中。
[0014] 所述合成方法中，反应过程中催化剂（BF3Et2O)、氧化剂（DDQ)、2-萘酚类化合物、 芳基末端炔烃化合物之间的摩尔比为[0. 05~0. 1] : 1. 2:1 : [4~8]，反应温度为80°C，反 应时间为2~5h。
[0015] 所述合成方法中，萃取步骤中的有机溶剂是乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯甲烷中的 至少一种。
[0016] 根据实验结果，本发明所提供了一种由三氟化硼乙醚为催化剂，催化2-萘酚类化 合物与芳基末端炔烃化合物环化反应合成萘并呋喃类化合物的合成方法。该方法具有催化 剂和原料廉价且原料不需预官能团化、所得目标产物易分离、产率较高、反应条件温和、整 个过程不需要金属参与等特点。该方法避免了过渡金属的使用，解决了过渡金属与产物不 易分离、污染产物等问题。
[0017] 【附图简要说明】
[0018] 图1为合成萘并呋喃类化合物的反应式。 【【具体实施方式】】
[0019] 下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的 是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
[0020] 如图1所示，本发明提供的萘并呋喃类化合物的合成步骤为：将催化剂（三氟化硼 乙醚溶液）（摩尔比5 % -10 %基于2-萘酚类化合物）、2-萘酚类化合物、芳基末端炔烃化合 物（摩尔比400% -800 %基于2-萘酚类化合物）、有机溶剂置于反应容器中，混合；搅拌下 于80°C下反应2~5小时，反应结束后冷却至室温，用水或饱和氯化钠溶液洗涤，然后用有 机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得萘并呋喃类化合物。
[0021] 合成例1
[0022] 7-溴-2-苯基萘并[2, Ι-b]呋喃的合成
[0023] 在反应器中加入0· 24mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰基对苯二醌、0· 20mmol 6-溴-2-萘酸、0. 80mmol苯乙炔、混合溶剂甲苯I. 6ml及氯仿0. 4ml、三氟化硼乙醚溶液 0.0 lmmol。加热到80°C，持续搅拌2h，停止反应，冷却至室温，用饱和氯化钠溶液洗涤，以二 氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率69 %。1H NMR(400M，CDCl3):S8.04(s，lH)，7.95(d，J = 8.8Hz，lH)，7.87(d，J = 7.6Hz，2H)，7.66-7. 55 (m, 3H), 7. 45 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 39 (s, 1H), 7. 35 (t, J = 7. 2Hz, 1H).
[0024] 合成例2
[0025] 7-溴-2-(2-甲苯基）萘并[2, 1-b]呋喃的合成
[0026] 在反应器中加入0· 24mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰基对苯二醌、0· 20mmol 6-溴-2-萘酚、0. SOmmol邻甲基苯乙炔、混合溶剂甲苯I. 6ml及氯仿0. 4ml、三氟化硼乙醚 溶液0.0 lmmol。加热到80°C，持续搅拌2h，停止反应，冷却至室温，用饱和氯化钠溶液洗涤， 以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率93 %。 1H NMR(400M，CDCl3) : δ 8. 05 (d，J = I. 6Hz，1H)，7. 98 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 87 (d，J = 6. 8Hz ,1H), 7. 67-7. 55 (m, 3H), 7. 32-7. 27 (m, 4H), 2. 61 (s, 3H).
[0027] 合成例3
[0028] 7-溴-2-(3-甲苯基）萘并[2, 1-b]呋喃的合成
[0029] 在反应器中加入0· 24mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰基对苯二醌、0· 20mmol 6-溴-2-萘酚、0. SOmmol间甲基苯乙炔、混合溶剂甲苯I. 6ml及氯仿0. 4ml、三氟化硼乙醚 溶液0.0 lmmol。加热到80°C，持续搅拌2h，停止反应，冷却至室温，用饱和氯化钠溶液洗涤， 以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率90 %。 1H NMR(400MHz，CDCl3, TMS) : δ 8. 06 (d，J = I. 6Hz，1H)，7. 98 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 72-7. 56 (m, 5H), 7. 41 (s, 1H), 7. 35 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 17 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 2. 44 (s, 3H).
[0030] 合成例4
[0031] 7-溴-2-(4-甲苯基）萘并[2, 1-b]呋喃的合成
[0032] 在反应器中加入0· 24mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰基对苯二醌、0· 20mmol 6-溴-2-萘酸、0. 80mmol对甲基苯乙炔、混合溶剂甲苯I. 6ml及氯仿0. 4ml、三氟化硼乙醚 溶液0.0 lmmol。加热到80°C，持续搅拌2h，停止反应，冷却至室温，用饱和氯化钠溶液洗涤， 以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率87 %。 1H NMR(400MHz，CDCl3, TMS) : δ 8. 05 (d，J = I. 6Hz，1H)，7. 97 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 77 (d，J = 8. 0Hz, 2H), 7. 67-7. 55 (m, 3H), 7. 36 (s, 1H), 7. 26 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 2. 40 (s, 3H).
[0033] 合成例5
[0034] 7-溴-2-(4-乙基苯基）萘并[2, 1-b]呋喃的合成
[0035] 在反应器中加入0· 24mmol 2, 3-二氯-5, 6-二氰基对苯二醌、0· 20mmol 6-溴-2-萘酸、0. 80mmol对乙基苯乙炔、混合溶剂甲苯I. 6ml及氯仿0. 4ml、三氟化硼乙醚 溶液0.0 lmmol。加热到80°C，持续搅拌2h，停止反应，冷却至室温，用饱和氯化钠溶液洗涤， 以二氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率70 %。 1H NMR(400MHz，CDCl3, TMS) : δ 8. 03 (d，J = I. 2Hz，1H)，7. 93 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 78 (d，J = 8. 0Hz, 2H), 7. 65-7. 52 (m, 3H), 7. 33 (s, 1H), 7. 27 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 2. 68 (q, J1