5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羟基苯甲氨基-1,2,4-三唑类化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新型的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羟 基苯甲氨基-1,2, 4-三唑类化合物，为新的酪氨酸酶抑制剂，作为黑色素抑制剂或美白剂 应用于医药、食品、日用化工领域。
【背景技术】
[0002] 研究证明色素沉着是由紫外线激活表皮中的黑色素细胞内的黑色素生成酶，产生 色素所引起的。在黑色素生成过程中，酪氨酸酶是一种关键酶，它将酪氨酸转化成多巴、多 巴醌，多巴醌再经非酶氧化而聚合生成大分子黑色素[1]。因此，通过抑制酪氨酸酶的催化 活性可以限制黑色素的生成，从而改善皮肤的色素沉着。
[0003] 有效的黑色素抑制剂和增白剂有着广阔的消费市场，目前已有多种酪氨酸酶抑制 剂用于改善或治疗皮肤色斑，但还不能满足消费市场的需要。其中，L-抗坏血酸的稳定性 不佳，曲酸的效果较弱。氢醌虽然有一定的效果，但其在酪氨酸酶作用下被氧化成有毒性的 半醌基物质，使黑色素细胞脂质发生氧化，导至细胞膜结构被破坏，引起细胞死亡。因此许 多国家禁止在化妆品中使用。熊果苷，作为一种氢醌的糖苷衍生物，因在活性剂量下不具有 细胞毒性，而被开发成商品，但其增白效果并不理想。因此寻找高效且对人体无不良反应的 酪氨酸酶抑制剂已成为医药和化妆品行业的研究热点。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种新型的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫 基]-4-羟基苯甲氨基-1，2, 4-三唑类化合物，这类化合物对酪氨酸酶具有一定的抑制活 性，可应用于防治色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着和美白。
[0005] 本发明的目的也包括提供含有该类新化合物的组合物。
[0006] 本发明的5-取代-3- [5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羟基苯甲氨 基-1，2, 4-三唑类化合物，其结构式为式（I)所示：
式（I)中，取代基札是 H、-CH 3、-CH2CH3、C6H5-、 2-CH3C6H4-、3-CH 3C6H4-、4-CH3C6H 4-、 4-CH30C6H4-、2-ClC6H 4-、3-ClC6H4-和 4-ClC6H4-;R2是 2-OH、3-OH、4-OH、2,3-di-OH、 2, 4_di_0H 和 3, 4_di_0H。
[0007] 更具体的说，本发明的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羟基 苯甲氨基-1，2, 4-三唑类化合物，具体为： 3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羟基苯甲氨基）-1，2, 4-三唑，结构式 为：
3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2, 4-二羟基苯甲氨基）-1，2, 4-三唑，结 构式为：
5-甲基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2, 3-二羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
5-乙基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4- (4-羟基苯甲氨基）-1，2, 4-三 唑，结构式为：
5-苯基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4- (3-羟基苯甲氨基）-1，2, 4-三 唑，结构式为：
5-(2-甲苯基）-3-[5_羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
5-(2-甲苯基）-3-[5_羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2, 4-二羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
5-(3-甲苯基）-3-[5_羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(4-羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
5-(4-甲苯基）-3-[5_羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
5-(4-甲苯基）-3-[5_羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2, 4-二羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
5- (4-甲氧基苯基）-3- [5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4- (4-羟基苯甲氨
5-(2-氯苯基）-3-[5_羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
5-(2-氯苯基）-3-[5_羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2, 4-二羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
5-(3-氯苯基）-3-[5_羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(4-羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
5-(4-氯苯基）-3-[5_羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
基）-1，2, 4-三唑，结构式为：
通过实验证明，本发明的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羟基苯 甲氨基-1，2, 4-三唑类化合物具有一定的酪氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制黑色素生成 或美白的化妆品和药品。并且合成方法简单，材料易得，为解决美白的化妆品和医药品提供 了一种新的开发途径。
【具体实施方式】
[0008] 为了更好的理解本发明，现给出制备5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫 基]-4-羟基苯甲氨基-1，2, 4-三唑类化合物的实施例，本发明包括但不限于此制备方法。
[0009] 实施例1 :3-[5_羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羟基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑的合成。
[0010] 先将2-羟基苯甲醛（2.0 mmol)和3-巯基-4-氨基-1,2, 4-三唑（2. 2 mmol)溶 于5 ml无水乙醇中，加入对甲苯磺酸（0.4 mmol)，在温度为80°C回流。TLC跟踪反应，反 应结束后冷却到室温，加入约50 ml蒸馏水，有棕黄色固体析出。过滤，滤渣用蒸馏水洗涤 2~3次，烘干得到希夫碱4-(2-羟基苯亚甲氨基）-3-巯基-1，2, 4-三唑；称取上述希夫碱 (1.5 mmol)放入反应瓶中，用适量的甲醇溶解，在冰浴条件下分批加入NaBH4 (2.0 mmol)， 加完后，在冰浴下继续反应约6 min。TLC跟踪反应，反应结束后，加入约50 ml蒸馏水，有 固体析出，过滤得还原产物4-(2-羟基苯甲氨基）-3-巯基-1，2, 4-三唑；再称取此还原产 物（1.0 mmol)和三乙胺（0.3 mmol)加入到反应瓶中，然后加入5 ml DMF溶剂，在室温下， 缓慢加入2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2 mmol)，搅拌10 min后移入80°C油浴锅中回 流4 h。TLC跟踪反应，反应结束后，加入200 ml的二氯甲烷溶液，将固体过滤，烘干得到棕 褐色固体3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羟基苯甲氨基）-1，2, 4-三唑， 产率：79%。
[0011] 1H NMR (DMS0-d65, 00 MHz) δ :4.08 (d, J = 5 Hz, 2Η, N-CH2-), 4.26 (s, 2Η, S-CH2-), 6.34 (s, 1Η,-NH-), 6.71 (t, J = 7. 5 Hz, 1H, PhH), 6.784 (d, J = 8.0 Hz, 1H, PhH), 6.89 (s, 1H, PhH), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H, PhH), 7.08 (s, 1H, pyrone-H), 8.02 (s, 1H, pyrone-H), 8.41 (s, 1H, triazole-H), 9.12 (s, 1H, -OH), 9.52 (s, 1H, -OH); 13CNMR (DMS〇-d6, 125 MHz) δ： 32.04,50.16, 112.60, 115.05, 118.75, 122.35, 128.88, 130.40, 139.73, 145.00, 148.94, 155.66, 163.30, 173.59; IR (KBr) v: 3551, 3180, 2924, 2854, 1644, 1615, 1583, 1552, 1478, 1467, 1442, 1269, 1236, 1220, 1089, 1008, 838 cm1; ESI MSm/z: 347 (M+H)+〇
[0012] 实施例2 :5-甲基-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羟基苯甲氨 基）-1，2,4_三唑的合成。
[0013] 先将2-羟基苯甲醛（2.0 mmol)和5-甲基-3-巯基-4-氨基-1,2, 4-三唑（2.2 mmol)溶于5 ml无水乙醇中，加入对甲苯磺酸（0.4 mmol)，在温度为80°C回流。TLC跟踪反 应，反应结束后冷却到室温，加入约50 ml蒸馏水，有棕黄色固体析出。过滤，滤渣用蒸馏水 洗涤2~3次，烘干得到希夫碱5-甲基-4- (2-羟基苯亚甲氨基）-3-巯基-1，2, 4-三唑；称取 上述希夫碱（1.5 mmol)放入反应瓶中，用适量的甲醇溶解，在冰浴条件下分批加入NaBH4 (2.0 mmol)，加完后