一种左乙拉西坦的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，具体涉及一种通过生物酶法来合成关键 的手性中间体（R)-2-卤代丁酸甲酯，再经过氨解、环合制备左乙拉西坦的方法。 (二） 【背景技术】
[0002] 左乙拉西坦（式I)是由比利时UCB公司开发的结构与吡拉西坦相关的第二代乙 酰胆碱激动剂，主要用于治疗局限性和继发性全身性癫痫，是一种高效、毒副作用小的广谱 抗癫痫药，极具开发价值。
[0003]
[0004] 目前，国内外报道的左乙拉西坦的合成方法很多，其中最重要的也就两条合成路 线：
[0005] UCB公司在专利US4696943、US4943639报道的路线一是以混旋的a -乙基-2-氧 代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，（R) _ a -甲基苄胺为拆分剂，进行拆分、游离、甲酯化、氨化 得左乙拉西坦。
[0007] 其中原料a _乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸可由吡咯烷酮在强碱条件下生成中间 体吡咯烷酮钠盐，再和2-溴丁酸甲酯反应生成a _乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯，最 后水解得到（CN200810163922. 9)。
[0008]
[0009] 路线二以L-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料，与4-氯丁酰氯环合制备左乙拉西 坦。
[0010]
[0011] 专利CN201110280361. 2报道了路线二中的原料L-2-氨基丁酰胺盐酸盐可由混旋 的2-氨基丁酰胺经L-酒石酸拆分得到。
[0012]
[0013] 而2-氨基丁酰胺可由2-溴丁酸通过氨化、甲酯化、再氨化制得 (CN200910102167. 8) 〇
[0014]
[0015] 上述两条合成路线均采用传统的拆分方法来构建手性中心，工艺路线长，原子利 用率低。此外专利US6713635报道了以2-吡咯烷酮和2-氧代丁酮甲酯为原料，通过不对 称催化的方法来制备左乙拉西坦，该路线收率较低，成本高。
[0016]
[0017] 近几年，也有文献（如：CN20120283040. 2)报道了以生物酶法来拆分混旋的左乙 拉西坦，但其收率低，且工业化应用价值也不高。 (三）
【发明内容】
[0018] 本发明的目的是提供一种工艺简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低的左 乙拉西坦的制备方法。
[0019] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0020] -种式（I)所示左乙拉西坦的制备方法，所述制备方法按如下步骤进行：
[0021] (1)在pH值为6. 5~7. 5的磷酸盐缓冲溶液中，加入式（II)所示外消旋2-卤代 丁酸甲酯和脂肪酶，在20~40°C下反应12~72h，之后反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机 层，旋干得到式（III)所示（R)-2_卤代丁酸甲酯；
[0022] 所述脂肪酶为诺维信固定化脂肪酶（CALB-Novazym 435);所述式（II)所示外消 旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1 :0. 01~0. 2 ;
[0023] (2)将步骤⑴得到的式（III)所示（R)-2_卤代丁酸甲酯溶解于溶剂醇中，降温 至-10~0°C，通氨气至饱和并控制氨气压力0. 2~1. OMPa，升温至20~60°C反应，TLC跟 踪至反应完全，之后反应液减压浓缩，固体析出，过滤，取滤液加有机溶剂稀释，滴加浓盐酸 至pH值为1~2,固体析出，过滤收集固体并干燥，得到式（IV)所示（S)-2-氨基丁酰胺盐 酸盐；
[0024] 所述溶剂醇为甲醇或乙醇；所述用于稀释滤液的有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、三 氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇或异丙醇；
[0025] (3)在溶剂氯代烷烃中，加入步骤（2)得到的式（IV)所示（S)-2_氨基丁酰胺盐酸 盐、碱、相转移催化剂，搅拌并降温至-10~〇°C，滴加式（V)所示4-氯丁酰氯，滴完后升温 至25~40°C反应，TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，剩余物用乙酸 乙酯重结晶，得到式（I)所示左乙拉西坦；
[0026] 所述溶剂氯代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷；所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述 相转移催化剂为4-丁基溴化铵；所述（S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯的投料 物质的量之比为1 :3~5 :1~2 ;所述相转移催化剂的质量用量为（S)_2_氨基丁酰胺盐酸 盐质量的1%~10% ;
[00971
[0028] 式（II)或式（III)中，X为溴或氯。
[0029] 需要说明的是，本发明所述制备方法步骤（1)中，若所述反应液经乙酸乙酯萃取 后，取水层先用4M盐酸溶液调节pH至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层旋干，则得到副 产物式（III'）所示（S)-2_卤代丁酸，该副产物的工业价值也很高；
[0030]
[0031] 式（III'）中，X为溴或氯。
[0032] 本发明所述的制备方法，步骤（1)中，优选所述磷酸盐缓冲溶液为磷酸二氢钠/磷 酸氢钠缓冲溶液或磷酸二氢钾/磷酸氢钾缓冲溶液；推荐所述磷酸盐缓冲溶液的体积用量 以式（II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯的质量计为10~20mL/g，优选15~18mL/g ;优选 所述式（II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1 :0. 05~0. 1 ;优选反 应时间为24~48h。
[0033] 步骤（2)中，推荐所述溶剂醇的体积用量以式（III)所示（R)-2_卤代丁酸甲酯的 质量计为20~50mL/g ;优选升温至30~50°C反应；当通氨气时，反应体系中先有氯化铵固 体生成，当生成的氯化铵固体溶清时即为所述通氨气饱和的状态；推荐所述反应液减压浓 缩至原来体积的2/3;优选所述用于稀释滤液的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙 醇，并且推荐所述有机溶剂的体积用量是滤液体积的1~4倍。
[0034] 步骤（3)中，推荐所述溶剂氯代烷烃的体积用量以式（IV)所示（S)-2_氨基丁酰 胺盐酸盐的质量计为10~30mL/g;优选所述（S) -2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯 的投料物质的量之比为1 :3. 5~4. 5 :1. 2~1. 5;优选所述相转移催化剂的质量用量为 (S) -2-氨基丁酰胺盐酸盐质量的5 %~8 %。
[0035] 相对于现有技术，本发明制备方法的有益效果在于：
[0036] (1)本发明采用生物酶不对称催化技术来构建手性中心，省略了为迎合拆分剂 (R) - a -甲基苄胺而必须构建一个羧基或者为迎合L-酒石酸而必须构建一个氨基的步骤， 将反应路线直接缩短成三步，综合收率大大升高，成本大大降低；
[0037] (2)与化学催化剂相比，生物酶催化剂具有对映选择性与区域选择性高、能耗低、 副产物少、三废少等优点。
[0038] 综上，本发明左乙拉西坦制备方法的应用前景非常广泛，极具竞争力。 (四）【具体实施方式】
[0039] 以下通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限 于此。
[0040] 反应式一：
[0041 ]
[0042」买施例1
[0043] (1)在500mL的三口烧瓶中，加入pH值为6. 5的磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶 液270mL，外消旋的2-氯丁酸甲酯（0.2mol，27.3g)和脂肪酶（诺维信固定化脂肪酶， CALB-Novazym 435) 2. 7g，控制反应温度在20~25°C，进行对映选择性水解反应，24小时后 反应完全，加入乙酸乙酯萃取（30mLX3)，收集有机层，旋干得到（R)-2-氯丁酸甲酯11.5g， 收率84. 2%。水层用4M的盐酸调节pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得 到副产物（S)-2-氯代丁酸9. 8g，收率80. 0%。
[0044] (2)在1L的高压釜中，加入步骤（1)得到的（R)-2-氯丁酸甲酯（0. 073mol，10g)和 甲醇200mL，溶清，降温至-10~0°C，通氨气至饱和，控制氨气压力在0. 3MPa，升温至30~ 35°C保温反应，TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3,有大量固体 析出，过滤。滤液加500mL二氯甲烷稀释，滴加浓盐酸（10mL)至pH值为1~2,有大量固体 析出，过滤收集固体并烘干得产物（S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐9. 2g，收率90. 6%。
[0045] (3)在250mL的三口烧瓶中，加入二氯甲烷90mL、步骤⑵得到的（S)-2-氨基丁 酰胺盐酸盐（〇? 〇65mol，9. 0g)、氢氧化钾（0? 23mol，12. 9g)、4_ 丁基溴化铵0? 31g，搅拌降温 至-10~0°C，缓慢滴加4-氯丁酰氯（0. 078mol，11. Og)，滴加完毕后，升温至25~30°C，保 温反应。TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，所得剩余物加乙酸乙酯重 结晶得到产物左乙拉西坦7. 8g，收率70. 5%。
[0046] 实施例2
[0047] (1)在500mL的三口烧瓶中，加入pH值为7. 0的磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶 液350mL，外消旋的2-氯丁酸甲酯（0.2mol，27.3g)和脂肪酶（诺维信固定化脂肪酶， CALB-Novazym 435) 1. 4g，控制反应温度在35~40°C，进行对映选择性水解反应，36小时后 反应完全，加入乙酸乙酯萃取（30mLX3)，收集有机层，旋干得到（R)-2-氯丁酸甲酯11.2g， 收率82. 0%。水层用4M的盐酸调节pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得 到副产物（S)-2-氯代丁酸9. 0g，收率73. 4%。
[0048] (2)在1L的高压釜中，加入步骤（1)得到的（R)-2-氯丁酸甲酯（0. 073mol，10g)和 甲醇350mL，溶清，降温至-10~0°C，通氨气至饱和，控制氨气压力在0. 5MPa，升温至30~ 35°C保温反应，TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3,有大量固体 析出，过滤。滤液加250mL乙酸乙酯稀释，滴加浓盐酸（10mL)至pH值为1~2,有大量固体 析出，过滤收集固体并烘干得产物（S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐8. 6g，收率84. 7%。
[0049] (3)在250mL的三口烧瓶中，加入三氯甲烷170mL、步骤⑵得到