联芳基-丙酸衍生物及其作为药物的用图
【专利说明】联芳基-丙酸衍生物及其作为药物的用途
[0001 ] 本发明涉及式I化合物，
[0002]
[0003] 其中X、R、Rl、R2、D、EpE2、E3、E4、GpG2、63和G4具有如下指明的含义，所述化合物 是有价值的药用活性化合物。所述化合物是蛋白酶组织蛋白酶A的抑制剂，并用于如下疾 病的治疗：如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾脏病、肝病或炎性疾病。本发明还涉及式I化合物 的制备方法，它们的用途和包含它们的药物组合物。
【背景技术】
[0004] 组织蛋白酶A(EC= 3. 4. 16. 5 ;基因符号CTSA)是一种蛋白酶，也称作溶酶体羧 肽酶A或保护蛋白。它属于丝氨酸羧肽酶家族，该家族只包括两种其它哺乳动物的代表， 即维甲酸可诱导的丝氨酸羧肽酶和卵黄羧肽酶样蛋白。在细胞内，组织蛋白酶A存在于 溶酶体中，在其中所述组织蛋白酶A与0-半乳糖苷酶和神经氨酸酶形成高分子量复合 物。组织蛋白酶A与这些糖苷酶的相互作用对于它们到达溶酶体的正确路径选择是必要 的并保护它们使其免受溶酶体内的蛋白水解作用。由CTSA基因的各种突变引起的组织 蛋白酶A的缺乏导致0 -半乳糖苷酶和神经氨酸酶的继发性缺乏，其表现为常染色体隐 性遗传的溶酶体1C存紊乱半乳糖唾液酸沉积症（cf.A.d'Azzoetal.，in〃TheMetabolic andMolecularBasesofInheritedDisease",vol. 2 (1995) ,2835-2837)。CTSA中多 数已识别的突变是影响蛋白折叠或稳定性的错义突变。已经显示，这些突变均不出现在 酶的活性部位（G.Rudenkoetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95 (1998) ,621-625)。相 应地，溶酶体贮存紊乱能被催化无活性的组织蛋白酶A突变体所校正（N.J.Galjartet al.，J.Biol.Chem. 266 (1991)，14754-14762)。因此组织蛋白酶A的结构功能可与其催 化活性分离。经观察还强调，与CTSA基因缺乏的小鼠相反，带有CTSA基因催化失活突 变的小鼠不显现人类疾病半乳糖唾液酸沉积症的体征（R.J.Rottieretal.，Hum.Mol. Genet. 7 (1998) ,1787-1794 ;V.Seyrant印eetal.，Circulation117 (2008) ,1973-1981)。
[0005] 针对各种天然存在的生物活性肽，组织蛋白酶A在酸性pH发挥羧肽酶活性并在 中性pH发挥脱酰胺酶和酯酶活性。体外研究表明，组织蛋白酶A将血管紧张素I转化 成血管紧张素1-9并将缓激肽转化成缓激肽1-8,其中缓激肽1-8是缓激肽B1受体的配 体。它水解内皮缩血管肽-1、神经激肽和催产素及脱酰胺基物质P(cf.M.Hiraiwa，Cell. Mol.LifeSci. 56 (1999) ,894-907)。已经在尿中检出高组织蛋白酶A活性，这表明其应 对肾小管缓激肽降解负责（M.Saitoetal.，Int.J.Tiss.Reac. 17(1995)，181-190)。然 而，该酶还能从血小板和淋巴细胞中释放并在抗原呈递细胞中表达，其中该酶可能与抗原 加工有关（W.L.Hannaetal.，J.Immunol. 153 (1994), 4663-4672 ；H.Ostrowska,Thromb. Res. 86 (1997), 393-404 ;M.Reichetal. ,Immunol.Lett,(onlineNov. 30, 2009))。人类器 官的免疫组织化学显示在肾小管细胞、支气管上皮细胞、睾丸的Leydig细胞和脑的大神经 元中显著表达（〇?Sohmaetal. ,Pediatr.Neurol. 20 (1999), 210-214)。在单核细胞向巨口策 细胞分化期间它是上调的（N.M.Stamatosetal. ,FEBSJ. 272(2005), 2545-2556)。除了结 构和酶功能外，已显示组织蛋白酶A与神经氨酸酶和可选的剪接0-半乳糖苷酶缔合来形 成细胞表面层粘连蛋白和弹性蛋白受体复合物，该复合物在成纤维细胞、平滑肌细胞、成软 骨细胞、白细胞和某些癌症细胞型上表达（A.Hinek，Biol.Chem. 377 (1996)，471-480)。
[0006] 组织蛋白酶A对于局部缓激肽水平调节的重要性已经在高血压动物模型中被证 明。组织蛋白酶A活性的药理学抑制作用增加肾脏缓激肽水平并防止盐诱导的高血压的发 展（H.Itoetal.，Br.J.Pharmac〇1.126(1999)，613-620)。这也可以通过抑制组织蛋白酶 A表达的反义寡核苷酸来实现（I.Hajashietal.，Br.J.Pharmacol. 131 (2000)，820-826)。 除高血压之外，已经在各种更多的心血管疾病和其它疾病中证明了缓激肽的有益作用（cf. J.Chaoetal. ,Biol.Chem. 387 (2006), 665-75 ；P.Madedduetal. ,Nat.Clin.Pract. Nephrol. 3 (2007)，208-221)。组织蛋白酶A抑制剂的主要适应症由此包括动脉粥样硬化、 心力衰竭、心脏梗塞、心脏肥大、血管过度生长；左心室功能障碍，具体来说是心肌梗塞后左 心室功能障碍；肾脏病，如肾纤维化、肾衰竭和肾机能不全；肝病，如肝纤维化和肝硬化；糖 尿病并发症，如肾病；以及如下器官的器官保护：如心脏和肾。
[0007] 如上所示，组织蛋白酶A抑制剂能防止缓激肽B1受体配体缓激肽1-8的产生 (M. Saito et al.，Int. J. Tiss. Reac. 17(1995)，181-190)。这为使用组织蛋白酶A抑制剂以 治疗疼痛（具体来说是神经性疼痛）和炎症提供了机会，这已经被缓激肽B1受体拮抗剂所 证实（cf.F.Marceau et al.，Nat.Rev.Drug Discov.3(2004)，845_852)。组织蛋白酶A抑制 剂还能用作抗血小板剂，这已经被组织蛋白酶A抑制剂抑脂酶免疫酮B(ebelactoneB)(- 种丙内酯衍生物）所证明，其抑制高血压动物中的血小板聚集（H.Ostrowska et al.，J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353)〇
[0008] 此外，像其它丝氨酸蛋白酶如前列腺蛋白（prostasin)、弹性蛋白酶或蛋白 裂解酶（matriptase)那样，组织蛋白酶A能刺激阿米洛利敏感的上皮钠通道（ENaC) 并由此与穿过上皮膜的流体体积的调节有关（^(：.?1311686七31.，(：111'1\1'(^.〇6￥. Biol. 78 (2007)，23-46)。因此，通过组织蛋白酶A抑制剂的使用可改善呼吸系统疾病，如囊 性纤维化、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染和肺癌。肾的组织蛋白酶A调 节可用来促进利尿并由此诱发降压作用。组织蛋白酶A抑制剂对于心房颤动的有益作用还 在J.Med.Chem. 2012, 55,no. 17, 7636-7649 中被报道。
[0009] 除上述化合物抑脂酶免疫酮B之外，已经发现JP2005/145839中所描述的某些 二肽苯丙氨酸衍生物对组织蛋白酶A的抑制作用。在W02011/092187、W02012/101197、 TO2012/101199、TO2013/014204、TO2013/014205、TO2013/072327、W02013/072328 中公开了 对于组织蛋白酶A具有抑制活性的化合物。需要抑制组织蛋白酶A并为所述疾病和其中组 织蛋白酶A发挥作用的更多疾病的治疗提供机会的其它化合物。本发明通过提供以下所定 义的式I的氧取代的3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物来满足该需要。
[0010] 已经描述过3-杂芳酰基氨基-丙酸部分可存在于其中的某些化合物。例如，在 W0 2006/076202中，描述了调节类固醇核受体活性的胺衍生物，所述衍生物在胺官能团的 氮原子上带有杂芳酰基和定义非常广泛的更多基团。在US2004/0072802中，描述了广泛 定义的氨基酸衍生物，所述衍生物在氨基上带有酰基并是基质金属蛋白酶和/或 肿瘤坏死因子的抑制剂。在涉及血小板ADP受体P2Y12的拮抗剂和抑制血小板聚集的TO 2009/080226和W0 2009/080227中，描述了吡唑酰基氨基取代的羧酸衍生物，然而，所述衍 生物在带有吡唑酰基氨基的碳原子上另外带有羧酸衍生物基团。其它吡唑酰基氨基取代的 化合物在W0 2004/056815中有描述，其中氨基的氮原子与环系相连，且所述化合物是血液 凝固酶因子Xa和/或因子Vila的抑制剂。
[0011] 本发明的一个主题是呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物 的式I化合物，或其生理学可接受的盐，或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，
[0012]
[0013] 其中，
[0014] X为S或 0;
[0015]D为N或-C(R3)=;
[0016]R为H、（C「C6)-烷基、（C3_C8)-环烷基；
[0017] 1?1为11、卩、(：1、〇卩3、^0)-11、0)-((：1-(： 6)-烷基、0)-冊201?21;其中1?20和1?21彼此 独立地为H或（Q-Q-烷基；
[0018]R3为H、甲基或乙基；
[0019]R2 为氛或（C「C6-)-烷基；
[0020] N或-C(R4)=;
[0021] E#N或 _C(R5)=;
[0022] E3为N或-C(R6)=;
[0023] ￡4为~或-(：〇?7)=;其中￡1、￡2、￡ 3或￡4均不是~或￡1、￡2、￡3或￡ 4中的一个为 N；
[0024]R4 为H或 0- (CfC6)-烷基；
[0025]R5 为H、F、Cl、CF3、（C「C6)-烷基、（C「C6)-环烷基；
[0026]R6为H;
[0027]R7为H;
[0028] 6丨为N或-C(R8)=;
[0029] 62为N或-C(R9)=;
[0030]G3为N或-C(R10)=;
[0031] 64为~或-(：〇?11)=;其中61、62、6 3或64均不是~或61、62、63或6 4中的一个为 N；
[0032] 或63和64为-C(R10)=和-C(R11)=，其中RIO和Rll形成4至7元饱和碳环 或具有一或两个氧原子的杂环；其任选被（CfC3)-烷基单或双取代；
[0033] R8 为H、F、Cl、（CfC6)-烷基、0- (CfC6)-烷基、CF3、-CH2C0-NH2或 0CF3;
[0034]R9 为H、F、Cl、0H、0-(CfC6)-烷基、CH20H、C0-NH2、（CfC6)-烷基、0-(CfC6)-烷 基、cf3S〇cf3;
[0035] R10为H、F、Cl、0H、（CfQ)-烷基、CH20H、CO-O-^-Q-烷基、烷基、 CN、o-(CfC6)-烷基、CF3S 0CF3;
[0036]Rll为H、F、Cl、OH、0-(C「C6)_ 烷基、CH20H、C0-(C「C6)_ 甲基、C0-N(R20R21)、 co-o- (CfC6)-烷基、CN、（CfC6)-烷基、o- (CfC6)-烷基或 0CF3;其中R20 和R21 彼此独立 地为H或（Q-Q)-烷基或与它们所连接的氮一起形成5或6元饱和环。
[0037] 通过并入D、X、EpE2、E#PE4或GpG2、63和G的含义，关于从式I得到的分子式， 在本发明的一个实施方式中，式I化合物是呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形 式的混合物的式1-1至1-20中的任意一种或多种的化合物，例如式1-1化合物、或式1-2 化合物、或式1-3化合物、或1-4化合物、或式1-5化合物、或式1-6化合物、或式1-7化合 物、或式1-8化合物、或式1-9或式1-10化合物、或式1-11或式1-12化合物、或式1-13或 式1-14或式1-15、或式1-16、或式1-17、或式1-18、或式1-19、或式1-20化合物，或其生理 学可接受的盐，或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，其中在式1-1~1-20化合 物中，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rll、EpE2、E3、E4、G"G2、63和G4如通常 或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义的。
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]本发明另外的实施方式为式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、EpE2、E3、E4如通式I化合 物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，
[0042] 其中
[0043] -C(R8)=;
[0044]G2为-C(R9)=;
[0045]G3为 _C(R10)=;
[0046] 64为-C(R11)=。
[0047]本发明另外的实施方式为式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、EpE2、E3、E4如通式I化合 物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
[0048] 6丨为N;
[0049] 〇2为-C(R9)=;
[0050]G3为 _C(R10)=;
[0051]G4为-C(R11)=。
[0052]本发明另外的实施方式为式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、EpE2、E3、E4如通式I化合 物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
[0053] 〇丨为-C(R8)=;
[0054] 62为N;
[0055]G3为 _C(R10)=;
[0056]G4为-C(R11)=。
[0057]本发明另外的实施方式为式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、EpE2、E3、E4如通式I化合 物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
[0058] 〇丨为-C(R8)=;
[0059] 〇2为-C(R9)=;
[0060]G3为N;
[0061] 〇4为-C(R11)=。
[0062]本发明另外的实施方式为式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、EpE2、E3、E4如通式I化合 物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
[0063] 〇丨为-C(R8)=;
[0064] 〇2为-C(R9)=;
[0065]G3为 _C(R10)=;
[0066]G4为N。
[0067]本发明另外的实施方式为式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、GpG2、63和G4如通式I化 合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
[0068] -C(R4)=;
[0069] 已2为-C(R5)=;
[0070]E3为-C(R6)=;
[0071] ￡4为 _C(R7)=。
[0072]本发明另外的实施方式为式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、GpG2、63和G4如通式I化 合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
[0073]N;
[0074] E#-C(R5)=;
[0075]E3为-C(R6)=;
[0076] ￡4为 _C(R7)=。
[0077]本发明另外的实施方式为式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、GpG2、63和G4如通式I化 合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
[0078]-C(R4)=;
[0079]E2为N;
[0080] ￡3为-C(R6)=;
[0081] ￡4为 _C(R7)=。
[0082]本发明另外的实施方式为式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、GpG2、63和G4如通式I化 合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
[0083] -C(R4)=;
[0084] ￡2为-C(R5)=;
[0085] E3为N;
[0086] ￡4为 _C(R7)=。
[0087] 本发明另外的实施方式为式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、GpG2、63和G4如通式I化 合物或在任何以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
[0088] -C(R4)=;
[0089] 已2为-C(R5)=;
[0090] E3为-C(R6)=;
[0091] E4为N。
[0092] 本发明另外的实施方式为式1-1或1-11化合物
[0094] 其中基团D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11如通式I化合物或在任何 以上或以下具体描述的实施方式中的式I化合物中所定义，其中
[0095] 6丨为-C(R8)=;
[0096] 〇2为-C(R9)=;
[0097] G3为 _C(R10)=;
[0098] G4为-C(R11)=。
[0099] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0100] R为氢、甲基或乙基。
[0101] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0102] R1 为H'F'CUCFpCNXO-HXO-^-Q-烷基、CO-NHpCO-NHI^UCO-NGCfQ-烷 基）2，其中R21为H或（Q-Q-烷基。
[0103] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0104] R1 为H、F、Cl、CF3、CN、C0-H、C0-甲基、C0-NH2、C0-N(CH3)2。
[0105] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0106] R2 为氛或（CfQ-) _ 烷基。
[0107] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0108] R2 为氢。
[0109] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0110] R4为H或0-甲基。
[0111] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0112] R5 为H、F、C1、CF3、（CfQ)-烷基、环丙基。
[0113] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0114] R8 为H、F、C1、（CfQ)-烷基、(HCfQ-烷基、CF3或 0CF3.
[0115] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0116] R8 为H、F、C1、甲基、0-甲基、CF3 或 0CF3。
[0117] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0118] R8为H、F、C1、甲基或0-甲基。
[0119] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0120] R9 为H、F、Cl、0H、0-丙基、CH20H、C0-NH2、甲基、0-甲基、CF3或 0CF3;
[0121] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0122] 1?9为11、卩、(：1、011、0-丙基、〇12011、〇)-順2、甲基、0-甲基。
[0123] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0124] 1?10为1^、(：1、011、异丙基、叔丁基、〇12011、〇)-0-甲基、30 2-甲基、〇1甲基、0-甲 基、cf3Socf3。
[0125] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0126] 1?10为11、？、(：1、011、甲基、异丙基、叔丁基、〇12011、〇)-0-甲基、0-甲基。
[0127] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0128] R11 为H、F、C1、0H、0-甲基、0-异丙基、CH20H、C0-甲基、C0-N(甲基）2、C0_ 吡咯 烷基、C0-0-甲基、CN、甲基或0CF3;
[0129] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0130] R11 为H、F、C1、0H、甲基、0-异丙基、CH20H、C0-甲基、C0-N(甲基）2、C0-0-甲基、 〇-甲基。
[0131] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0132] 63和64为-C(R10)=和-C(R11)=，其中R10和R11形成5或6元饱和碳环或 具有一或两个氧原子的杂环；其任选被卤素和/或（CfC3)-烷基单或二取代。
[0133] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0134] G$_C(R8)=;
[0135] G2S-C(R9)=;
[0136] G3为 _C(R10)=;
[0137] G4S-C(R11)=;
[0138] 其中RIO和Rll形成5或6元饱和碳环或具有一个或两个氧原子的杂环；其任选 被（Q-Q)-烷基单或二取代，形成选自以下的双环结构：
[0139]
[0140] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0141] G$_C(R8)=;
[0142] G#-C(R9)=;
[0143] G3为 _C(R10)=;
[0144] 〇4^J-C(R11)=；
[0145] 其中RIO和Rll形成5元饱和碳环或具有一个或两个氧原子的杂环，其任选被 (Ci-Cj-烷基单或二取代，形成选自以下的双环结构：
[0146]
[0147] 本发明的一实施方式为式I化合物，其中
[0148] G$_C(R8)=;
[0149] G#-C(R9)=;
[0150] G3为 _C(R10)=;
[0151] G々-C(R11)=;
[0152] 其中RIO和Rll形成6元饱和碳环或具有一个或两个氧原子的杂环，其任选被 (Ci-Cj-烷基单或二取代，形成选自以下的双环结构：
[0154] 本发明另外的实施方式为式I化合物，其中
[0155] G$_C(R8)=;
[0156] G2为 _C(R9)=;
[0157] G3和G4为 _C((甲基）2) -CH2-〇-;
[0158] R8 为H;
[0159] R9 为H。
[0160] 本发明另外的实施方式为式I化合物，其中
[0161] X为S;
[0162] D为_C(R3)=;
[0163] R为氢或甲基或乙基；
[0164] R3为H、甲基或乙基。
[0165] 本发明另外的实施方式为式I化合物，其中
[016