丹参素酯衍生物的不对称合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种丹参素酯衍生物的不对称合成方 法。
【背景技术】
[0002] 丹参素具有扩张血管、增加冠脉血流量、抗心肌缺血缺氧、抗血栓形成以及改善 微循环等作用，在治疗冠心病和心绞痛方面具有独特的疗效，是丹参滴丸、丹参片、丹参注 射液等的有效成分，是目前具有明确疗效的针对心脑血管疾病的重要治疗和维持药物之 一。但是丹参素结构中含有的大极性的羧酸基团，使得丹参素水溶性太强，难于进入由脂 质双分子层构成的细胞膜，从而导致当口服给药时的绝对生物利用度非常低。另外，裸露 的羧基很容易和人体内的活性分子结合而导致丹参素利用度的降低。这些都极大地限制 了丹参素的临床应用。对丹参素的羧酸基团进行酯化衍生是解决上述问题的有效方法之 一。如2004年，张群正和郑晓晖等开发了消旋的丹参素异丙酯，研究表明其具有扩张血 管、抗脑缺血及体内外抗氧化、护心脑和治疗糖尿病引其的缺血性心肌梗塞等生理作用 (CN200410026205. 3)。2006年，郑晓晖等开发了消旋的丹参素冰片酯，在心脑血管的治疗和 预防中具有明显的药效（CN200610042787. 3)。2009年，孙晓莉等开发了消旋的丹参素单硝 酸异山梨醇酯，研究表明其可显著减轻缺血/再灌注心肌损伤，改善缺血心脏功能（第四军 医大学学报，2009, 30 (14)，1257)。
[0003] 丹参素传统的获得方法是通过从红色的朱砂鼠尾草以及丹参的根中提取的，但 是这种提取工艺较为复杂，仅能获得天然的（R)构型，且化学纯度不高，容易导致其注射 制剂在使用过程中的不良反应。这些问题也同样制约了丹参素酯衍生物的合成及其后续 的临床应用。同时丹参素酯衍生物的临床研究也需要获得所有构型的同分异构体。所 以，丹参素酯衍生物的高效不对称合成方法的研究显得尤为重要。但是，至今为止，关于 丹参素酯衍生物的不对称合成方法的研究非常少，仅有郑晓晖和姜茹等报道的不对称双 羟基化路线（Tetrahedron :Asymmetry2011，22, 4 ;中国药物化学杂志，2012, 22 (2)，113 ; CN201110371392. 9)，如下式所示：
[0005] 上述路线虽然能顺利合成所需的（R)或（S)构型的丹参素酯衍生物，但是不对称 双羟基化反应中所用的Sharpless双羟基化催化体系环境不友好，将限制该工艺的工业化 应用。
[0006] 本发明正是基于上述研究背景，研发了 一条基于不对称铑催化氢化技术以及简单 的羧酸钠盐成酯反应技术的丹参素酯衍生物合成工艺。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于针对上述所存在的丹参素酯衍生物迫切需要一种高效的不对 称合成工艺的社会需求，提供了一种丹参素酯衍生物的不对称合成方法，具体是一种基于 不对称铑催化氢化技术以及简单的羧酸钠盐成酯反应技术的光学活性丹参素酯衍生物的 合成方法。该方法具有路线短、对映选择性高、经济性好、绿色环保等优点，所以非常适合于 工业化生产。
[0008] 现有技术中，羧酸盐在三乙胺或三乙胺与碘化钠存在下可直接与卤代烃进行酯化 反应。本发明与现有技术相比，特别之处在于解决了因底物特殊性（丹参素钠分子中含 有具有类似反应活性的酚羟基、醇羟基等）而导致的反应选择性问题。至今为止都没有 (R)-或（S)-丹参素钠、卤代烃或磺酸酯反应得到丹参素酯衍生物，甚至也没有消旋丹参素 钠的上述反应；其原因在于该反应在反应选择性以及原料获得上存在较高的技术难度。本 发明采用了特殊的反应条件（包括直接使用具有光学活性的丹参素钠，可采用较低的反应 温度及较短的反应时间，避免了其它副反应以及原料和产物的消旋问题），成功地以高产率 合成了丹参素酯衍生物。与常规酯化反应相比，该方法具有操作简单、产率高、选择性好等 优点。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0010] 本发明涉及一种丹参素酯衍生物的不对称合成方法，所述方法包括：（R)-或
[0013] 本发明提及的卤代烃指的是烃分子中的氢原子被卤素原子取代后的化合物，如碘 甲烷、溴乙烷、碘乙烷、2-氯丙烷、2-溴丙烷、2-碘丙烷、溴代环己烷、碘代环己烷、苄氯、苄 溴、苄碘或环己基溴；磺酸酯指的是磺酸和醇脱水后形成的化合物，如甲磺酸甲酯、苯磺酸 甲酯、对甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸乙酯、三氟 甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、苯磺酸异丙酯、对甲苯磺酸异丙酯、三氟甲磺酸异丙酯、甲磺酸 环己酯、苯磺酸环己酯、对甲苯磺酸环己酯、三氟甲磺酸环己酯、甲磺酸苄酯、苯磺酸苄酯、 对甲苯磺酸苄酯、三氟甲磺酸苄酯、甲磺酸冰片酯、苯磺酸冰片酯、对甲苯磺酸冰片酯或三 氟甲磺酸冰片酯；硫酸酯指的是硫酸和两分子醇脱水后形成的化合物，如硫酸二甲酯；碳 酸酯指的是碳酸和醇脱水后形成的化合物，如碳酸二甲酯；Cl~C7的烷基主要包括甲基、
[0014] 优选地，所述反应是在有机溶剂存在的条件下进行的，反应温度为0~189°C，反 应时间为1~24小时。
[0015] 优选地，所述（R)-或（S)-丹参素钠和卤代烃、磺酸酯、硫酸酯或碳酸酯的摩尔比 为 I. 0 : I. 0 ~I. 0 : 2. 0〇
[0016] 优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、异丙 醇、二氧六环、甲苯、氯苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合。
[0017] 优选地，所述（R)-或（S)-丹参素钠可通过如下步骤合成：（R)-或（S)-酪氨酸
[0021] *所标注的为手性碳原子。
[0022] 本发明利用手性双膦-铑配合物催化的不对称氢化反应得到D-酪氨酸，经由乙酰 化、重氮化羟基取代、氧化水解后羧酸成盐以及和卤代烃、磺酸酯、硫酸酯或碳酸酯反应可 最终以较低的成本和环境代价合成丹参素酯衍生物。
[0023] 与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：本发明路线采用了与此前技术完全 不同的羧酸钠盐成酯技术，更加高效，对映选择性更高，而且更容易进行多种基团的酯化衍 生。另外，本发明全过程无需复杂分离步骤，工艺简单，无需过层析柱，而且利用铑催化不对 称氢化技术可进一步减少反应步骤，降低生产成本，非常适合工业化批量生产。采用上述方 法制得的丹参素酯衍生物纯度>99 %，对映选择性>98 %。该方法与此前报道的方法相比效 率更高、更经济也更环保，因此更适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明 的保护范围。
[0025] 实施例1、（Z)-2-乙酰氨某-3-(4-羟某苯某）丙烯酸的不对称铑催化氣化
[0026] 在IOmL反应试管中加入（Z)-2_乙酰氨基-3-(4-羟基苯基）丙烯酸，催化剂 [Rh((R，R)-QuinoxP*) (cod)]SbF6(用量为脱氢氨基酸摩尔当量的1/10000)，抽真空换氢 气3次，然后在氢气保护下加入脱气后的MeOH (2mL)，最后将氢气压力调到20atm后剧烈搅 拌48个小时。反应结束减压蒸除MeOH即得到（R)-2-乙酰氨基-3-(4-羟基苯基）丙酸。
[0027] 4匪1?(0)300,4001泡）：8 7.25((1，了 = 8.6泡，211)，7.02((1，了 = 8.6泡，211)， 4. 65 (dd, J = 9. 2Hz, 5. 2Hz, 1H), 3. 20 (dd, J = 13. 8Hz, 5. 2Hz, 1H), 2. 96 (dd, J = 13. 8Hz, 9. 2Hz, 1H), 2. 25 (s, 3H), I. 91 (s, 3H).
[0028] HPLC (用（CH3)3SiCHN2 甲酯化后测定）：Daicel CHIRALCEL OD-H，1.0 mL/min, 2-propanol/hexane = 10/90,210nm. Rt(major) = 15. 4min, Rt (minor) = 19. 5min.
[0029] 实施例2、（Z) -2-乙酰氨某-3- (4-乙酰氣苯某）丙烯酸甲酯的不对称铑催化氧化
[0030] 在IOmL反应试管中加入（Z)-2_乙酰氨基-3-(4-乙酰氧苯基）丙烯酸甲酯，催化 剂[Rh ((S，S)-QuinoxP*) (cod)] SbF6(用量为脱氢氨基酸摩尔当量的1/10000)，抽真空换 氢气3次，然后在氢气保护下加入脱气后的MeOH (2mL)，最后将氢气压力调到5atm后剧烈搅 拌20个小时。反应结束减压蒸除MeOH即得到（S)-2-乙酰氨基-3-(4-乙酰氧苯基）丙酸 甲酯。
[0031] 4匪1?(0)300,4001泡）：8 7.23((1，了 = 8.6泡，211)，7.02((1，了 = 8.6泡，211)， 4. 87(s,3H) ,4. 66 (dd, J = 8. 8Hz,5. 8Hz, 1H), 3. 14 (dd, J = 14. 0Hz,5. 8Hz, 1H), 2. 97 (dd, J =14. 0Hz, 8. 8Hz, 1H), 2. 56 (s, 3H), I. 91 (s, 3H).
[0032] HPLC ：Daicel CHIRALCEL 0D-H, 1.0 mL/min, 2-propanol/hexane = 10/90, 210nm. Rt (major) = 15. 3min, Rt (minor