一种制备反式-4-(叔丁氧羰基氨基)环己甲酸中间体异构化的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种制备反式-4-(叔丁氧羰基氨基） 环己甲酸中间体异构化的方法。
【背景技术】
[0002] 4-氨基环己烷甲酸是制备反式-4-(叔丁氧羰基氨基）环己甲酸的关键中间体，是 重要的医药中间体，主要用来合成二肽、三肽、异奎宁环酮等类药物。它存在两种立体异构 体：顺式-4-氨基环己烷甲酸与反式-4-氨基环己烷甲酸，其中反式异构体比顺式异构体显 现更为独特的活性与特性，作为医药中间体及化工助剂已引起重视。
[0003] 目前，工业生产通过4-氨基苯甲酸加氢还原制得的顺、反式-4-氨基环己烷甲酸 中反式含量为20% -25%，若直接分离，反式产物收率太低，需要进一步异构化，将顺式异 构体转化为反式异构体。
[0004] Sandor gobolos 等发表的文献《Highly Selective Preparation oftrans-4-Amino-cyclohexane CarboxylicAcid from cis-Isomer over Raney? Nickel Catalyst》中报道了在130°C，IOObar压力、雷尼镍催化下加氢5小时异构化反式/顺式异 构体比例是7/3。该方法需要高压反应釜，对设备要求较高，且雷尼镍操作过程存在自燃风 险。
[0005] 专利TWI280232B报道了在氢氧化钠、烷醇钾中，将4-氨基环己烷羧酸活性衍生物 的顺式异构体、顺反混合物，必要时在氨基上加以保护基异构化得到反式-4-氨基环己烷 羧酸盐、反式-4-氨基环己烷羧酸之氨基保护衍生物及其盐。
[0006] 专利US 7314950报道了将顺式4-氨基环己烷甲酸甲酯先用对硝基苯甲醛或叔丁 基磺酰氯进行氨基保护，再经过甲醇钠异构化，最后脱保护基得到反式-4-氨基环己烷甲 酸甲酯。
[0007] 以上两个专利需要先进行氨基保护、再异构化、最后脱保护基，操作繁琐，收率低。 且反应中用到高沸点的溶剂二甲苯、萘烧、均三甲基苯、甲基异丙基苯等，回收套用能耗高、 污染大。用金属碱催化异构化，产生大量的废盐，固废难处理。
[0008] 为此，真正能够应用到工业生产中的操作简洁高效、污染少、绿色环保、大幅提高 反式-4-氨基环己烷甲酸含量的异构化方法还有待于研究开发。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种操作简洁高效、污染少、绿色 环保的高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸的方法。
[0010] 根据本发明的一个方面，本发明提供了一种制备反式-4-(叔丁氧羰基氨基）环己 甲酸中间体异构化的方法，包括以下步骤：
[0011] 1)成盐工序：以水为溶剂，在有机碱的作用下，顺、反式-4-氨基环几烷甲酸混 合物在30-40°C成盐0. 5-lh得顺、反式-4-氨基环几烷甲酸的有机盐溶液，所述顺、反 式-4-氨基环己烷甲酸混合物中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为 80~20 :20 ;有机碱选自N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺，三乙烯二胺、1，8-二氮杂二环^^一 碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4. 3. 0]-5_壬烯、2, 4, 6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、 N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、环己胺中的任一种，有机碱用量为顺、反式-4-氨基环己烷甲 酸的摩尔量的〇. 1~2. 0倍；
[0012] 2)异构化工序：把步骤1)中的有机盐溶液转移至高压釜中，添加金属纳米催化 剂，于160~210°C，0. 9~I. 8MPa下进行异构化反应17~24小时；催化剂用量为顺、反 式-4-氨基环己烷甲酸混合物总重量的0. 03-0. 05 ;
[0013] 3)中和工序：步骤2)异构化反应结束后，常压下于10-40°C用酸中和至pH为6-8， 得到顺、反式-4-氨基环己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺-4-氨基环己烷甲酸与 反-4-氨基环己烷甲酸摩尔比为1-10 :95,所述酸为硫酸、磷酸、硼酸、盐酸、硝酸中的任一 种；
[0014] 4)后处理工序：步骤3)所得pH为6-8的水溶液升温至50°C，然后滴加1，4-二氧 六环至溶液成浑浊，在50°C下养晶老化0. 5h，然后在3h内匀速降温至KTC，并在KTC析晶 3h后抽滤得高纯度反式-4-氨基环己烷甲酸，反式-4-氨基环己烷甲酸纯度大于98% ;
[0015] 步骤2)中所述金属纳米催化剂为乙酰丙酮锰与氢氧化钡的混合物，粒径为 100-200纳米，其中锰离子与钡离子摩尔比为1:3.5,由以下制备方法制备而成：将乙酰 丙酮锰溶于丙酮和石油醚的混合溶剂中，升温至回流，然后滴加IN的氢氧化钡水溶液，滴 加结束后自然冷却至室温析晶，待溶液变浑浊时开启超声，维持超声3h后抽滤得粒径为 10-30微米的催化剂，后经球磨机粉碎至粒径为100-200纳米的金属纳米催化剂。
[0016] 本发明纳米催化剂制备过程中，采取溶解的方法使乙酰丙酮锰与氢氧化钡混合均 匀，保证了制备出的纳米催化剂中两种金属离子的均匀度；析晶过程中在晶体成核开始阶 段采取超声的方法，促使晶体颗粒小，最后结合物理粉碎的方法达到纳米级尺度。
[0017] 优选的，步骤1)成盐工序中，有机碱选自吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、 4_二甲氨基吡啶中任意一种；
[0018] 优选的，步骤3)中和工序中酸选自磷酸、盐酸、硫酸中任意一种。
[0019] 优选的，步骤1)成盐工序中，有机碱用量为顺、反式-4-氨基环己烷甲酸的摩尔量 的I. 0~2. 0倍。
[0020] 本发明的有益效果在于：
[0021] 1、本发明提供了一种以水作溶剂，在有机碱催化作用、高温加压下，顺、反 式-4-氨基环己烷甲酸异构化的方法，副反应少，制得的产物反式纯度高，反式异构体纯度 从25%大幅提尚至98%。
[0022] 2、用水做溶剂，代替文献报道的高沸点溶剂，更加绿色环保。
[0023]3、催化碱用量少、能够回收套用，产生的固废少，污染少，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0024] 下述通过具体的实施例，对本发明做详细的描述，以下实施例用于解释本发明，而 不是对本发明的限制。
[0025] 实施例1
[0026] 向反应瓶中加入143. 2g顺、反式-4-氨基环己烷甲酸（其中反式异构体与顺式异 构体为1 :1)，8倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸体积比的水，2. 0倍顺、反式-4-氨基环己烷 甲酸摩尔量的吡啶，30°C成盐0. 5h得顺、反式-4-氨基环几烷甲酸的有机盐溶液；
[0027] 把上述有机盐溶液转移至2L高压釜中，添加顺、反式-4-氨基环己烷甲酸混合物 总重量0. 03的金属纳米催化剂，于160°C，0. 9MPa下进行异构化反应17小时；
[0028] 异构化反应结束后，常压下于KTC用硫酸中和至pH为6,得到顺、反式-4-氨基环 己烷甲酸水溶液，HPLC监控反应液中顺-4-氨基环己烷甲酸与反-4-氨基环己烷甲酸摩尔 比为10 :95 ;水溶液升温至50°C，然后滴加1，4-二氧六环至溶液成浑池，在50°C下养晶老 化0. 5h，然后在3h内匀速降温至KTC，并在KTC析晶3h后抽滤得高纯度反式-4-氨基环 己烷甲酸，反式-4-氨基环己烷甲酸纯度为98. 5 %，收率80 %。
[0029] 所述金属纳米催化剂为乙酰丙酮锰与氢氧化钡的混合物，粒径为100-200纳米， 其中锰离子与钡离子摩尔比为1:3. 5,由以下制备方法制备而成：将乙酰丙酮锰溶于丙酮 和石油醚的混合溶剂中，升温至回流，然后滴加IN的氢氧化钡水溶液，滴加结束后自然冷 却至室温析晶，待溶液变浑浊时开启超声，维持超声3h后抽滤得粒径为10-30微米的催化 剂，后经球磨机粉碎至粒径为100-200纳米的金属纳米催化剂。
[0030] 实施例2
[0031] 向反应瓶中加入143. 2g顺、反式-4-氨基环己烷甲酸（其中反式异构体与顺式异 构体为1 :2)，8倍顺、反式-4-氨基环己烷甲酸体积比的水，1. 5倍顺、反式-4-氨基环己烷 甲酸摩尔量的1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，40°C成盐Ih得顺、反式-4-氨基环几烷甲酸 的有机盐溶液；