(s)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体而言涉及一种新的用于合成利伐沙班关键中 间体（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮 和/或利伐沙班的中间体（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基}卤 化盐及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 血栓症，即局部血液凝块形成。其中动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状 动脉综合症和外周动脉疾病等。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病和死亡的首要原因， 同时也是癌症患者死亡的首要原因之一。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动 脉、静脉血栓的常规方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝 素为胃肠外给药，病人依从性差，不适合长期使用。
[0003] 利伐沙班（Rivaroxaban)化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，其化学结构式如下：
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[0005] (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二 酮是制备利伐沙班的关键中间体，其结构式如下：
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[0007] 利伐沙班（Rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa抑 制剂，2008年首先在加拿大上市，是全球第一个可以直接口服的FXa因子抑制剂，用于防治 血栓。
[0008] 现阶段（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲 哚-1，3-二酮以及利伐沙班的合成路线主要有以下几种：
[0009] 一、专利W02001047919公开了以4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮为原料，经开环、环 合，得到利伐沙班关键中间体4- {4-[ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基] 苯基}吗啉-3-酮，进一步再制备成利伐沙班，反应路线如下：
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[0011] 该方案中使用了有毒的DMAP等试剂，并需要柱色谱来进行分离，收率低。
[0012] 二、专利W02005068456公开了以4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮为原料，经开环、环 合，得到利伐沙班关键中间体4- {4-[ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基] 苯基}吗啉-3-酮盐酸盐，然后进一步制利伐沙班的方法，其反路线如下：
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[0014] 该路线避免了使用DMP等有毒试剂，也无需用色谱柱分离，但收率仍然很低，只 有 65.9%。
[0015] 三、W02009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，经缩合得到4-吗啉硝 基苯，再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢等步骤最后与2-氯-噻 吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反应路线如下：
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[0017] 上述方法合成路线较长，总收率偏低导致成本高。
[0018] 四、US2007157456和W02006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，通过 以下路线合成利伐沙班：
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[0020] 上述方法需要进行手性分离，成本高，收率低，不适合大规模生产。
[0021] 五、CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨 基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化、催化氢化、与环氧 化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体，再经手性柱拆分得到利伐沙班，反应路线如下：
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[0023] 上述路线同样存在需要色谱柱进行手性分离导致成本升高的问题。
【发明内容】
[0024] 为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种新的用于制备 (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮和/或 利伐沙班的中间体及其制备方法。
[0025] 具体而言，本发明提供的用于制备（S)-2_{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑 烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3_二酮和/或利伐沙班的中间体，具有式VI所示的结构，化 学名为（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基}卤化盐：
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[0027] 其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯；M为镁或锌，优选为镁。
[0028] 本发明还提供了上述式VI化合物的制备方法：（S)-I-卤代_2-[2-(1，3-二氧异 吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V)经引发剂引发，在非质子性溶剂中，与金属M发生自由基 反应制得（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基}卤化盐（式VI):
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[0030] 其中，X代表卤素，优选为氯或溴；M为镁或锌，优选为镁。
[0031] 优选的，上述反应的反应溶剂是乙醚、甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃；更优选为四 氢呋喃。
[0032] 优选的，上述反应的引发剂是碘、碘甲烷和/或1，2-二溴乙烷；更优选为碘。
[0033] 优选的，上述反应中（S)-I-卤代-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基氯甲酸酯与 引发剂的摩尔比为（40~80): 1，更优选为（50~60): 1。摩尔比过高会导致引发不完全； 摩尔比过低会使引发剂过量，增加了原料成本。
[0034] 优选的，上述反应的反应时间为2~8小时；更优选为3~6小时。反应时间过长 增加产品分解的可能性；时间过短会导致反应不完全。
[0035] 优选的，上述反应的反应温度为0°C到50°C ;更优选为KTC到40°C。反应温度过 高会导致杂质增多；温度过低会导致反应不完全。
[0036] 优选的，上述反应中（S)-I-卤代-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基氯甲酸酯与 活性金属M的摩尔比为I: (I. 0~2. 0)，更优选为I: (I. 0~1. 5)。摩尔比过低会增加原料 成本；过高会使反应不完全。
[0037] 上述式V化合物（S)-I-卤代-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基氯甲酸酯可以 通过起始原料（S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基）异吲哚-1，3-二酮（式IV)与三光气进行酰 化反应制得：
[0038]
[0039] 其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。
[0040] 优选的，上述制备式V化合物的酰化反应的反应时间为1~12小时；更优选为2~ 7小时。反应时间过长会导致杂质增多；时间过短会导致反应不完全。
[0041] 优选的，上述制备式V化合物的酰化反应的反应温度为-KTC到50°C ;更优选为 (TC到30°C。反应温度过高会导致杂质增多，并存在部分消旋的可能性；温度过低则会导致 反应时间延长。
[0042] 优选的，上述制备式V化合物的酰化反应是在有机碱催化下进行的，所用有机碱 可以是吡啶、三乙胺或N，N-二甲基苯胺，更优选为吡啶。其中，式IV化合物与有机碱的摩 尔比为I: (I. 0~6. 0)，更优选为I: (1. 5~2. 5)。摩尔比过高会导致反应不完全；过低会 增加原料成本。
[0043] 优选的，上述制备式V化合物的酰化反应中，式IV化合物与三光气的摩尔比为 1: (0. 5~3. 0)，更优选为I: (I. 0~1. 2)。摩尔比过高导致反应不完全；过低会增加原料 成本。
[0044] 优选的，上述制备式V化合物的酰化反应的反应溶剂是四氢呋喃、1，4-二氧六环、 甲苯和/或乙酸乙酯，更优选为四氢呋喃。
[0045] 上述化合物 IV可以参考文献 Yu, Jianping ;Zhang, Changfu ;SyntheticCommunica tions, 2008, vol. 38, #12P. 1875-1887 中的方法制备。
[0046] 本发明的式VI化合物与4-(4-甲氨烯基苯基）-3-吗啉酮（式III)通过环